Нексавар

Некавар је лек који слаби пролиферацију туморских ћелија.

Лек садржи компоненту сорафениба, која успорава деловање одређеног броја ензима из поткатегорије киназа. Међу њима су киназе интрацелуларног типа, као и оне које се налазе на површини ћелије (БРАФ и ц-ЦРАФ са ФЛТ-3, и поред тога КИТ са ВЕГФР-1, -2 и -3, а такође и РЕТ са ПДГФР-п). Многе киназе, чије деловање успорава сорафениб, су учесници у кретању сигнала у ћелијама неоплазме, а поред ових процеса ангиогенезе и апоптозе.

Индикације Нексавара

Користи се за лечење честог карцинома бубрежних ћелија. На пример, лек се прописује у случају прогресивног облика болести код особа којима претходна терапија интерфероном-а или ИЛ-2 није помогла.

Поред тога, хепатоцелуларни карцином се користи у карциному (као средство избора у овој патологији).

[1], [2],

Образац за издавање

Ослобађање терапеутског средства се спроводи у таблетама - 28 комада унутар паковања ћелија. У кутији - 4 паковања.

Фармакодинамика

Током тестирања, сорафениб је потиснуо неоплазме хепатоцелуларног карцинома код људи, као и карцином бубрежних ћелија и неке друге хумане ксенографтове тумора код експерименталних мишева који су имале свој тимус.

На моделима који показују карцином бубрежних ћелија и карцинома јетре, постоји смањење ангиогенезе унутар туморског ткива, као и повећање апоптозе унутар ћелија неоплазми. Модел рака јетре је такође показао слабљење кретања сигнала у ћелијама неоплазме када је коришћен сорафениб.

[3], [4], [5]

Фармакокинетика

Након узимања сорафениба унутар нивоа биодоступности је приближно 38-49%. Термин полуживот је у распону од 25-48 сати.

После вишеструке употребе сорафениб 7-дневног циклуса, кумулација лекова унутар организма се повећава 2,5 до 7 пута (у поређењу са једном применом таблете). Током недељног периода константне употребе лека, постигнут је равнотежни серумски индикатор сорафениба (однос Цмак до Цмин је мањи од 2).

Након оралне примене, Цмак вредности сорафениба се примећују након 3 сата. Када се користи заједно са храном, која садржи умерену количину масти, индекс биорасположивости лека се готово не мења, али када се даје са масном храном, смањује се за 29% (у поређењу са једењем на празан стомак).

Уношење дела више од 0.4 г доводи до нелинеарног повећања Цмак и АУЦ серума (добијене вредности су мање од очекиваних у случају линеарне кинетике).

Ин витро тестирање, сорафениб је био 99,5% синтетисан са протеинима.

Оксидација сорафениба се остварује унутар јетре помоћу елемента ЦИП3 А4. Уз то, глукуронизација се одвија уз помоћ УГТ1 А9. Потребно је узети у обзир да су унутар гастроинтестиналног тракта коњугати лека подељени под ефектом бактеријске глукуронидазе, због чега се некоњугована активна компонента реапсорбује (давање заједно са неомицином смањује формирање некоњугованог елемента у гастроинтестиналном тракту, резултирајући у просечном нивоу биолошке расположивости од 54%).

Након узимања лека у раствор (део од 0,1 г) током 14 дана, око 96% супстанце се излучује (77% кроз црева, а 19% кроз бубреге као деривате). Приближно 51% лијекова се излучује непромијењено - само кроз цријева (унутар урина се не мијења непромијењена компонента).

[6], [7], [8]

Дозирање и администрација

За лечење лековима могу само лекари са искуством у употреби антиканцерогених средстава.

Током дана потребно је применити 0,8 г лека (2 таблете запремине 0,2 г, 2 пута дневно). Не можете користити лек са оброком богатим мастима. Таблете се гутају целе, док се истисну са доста обичне воде.

Трајање циклуса лечења одабире лекар, узимајући у обзир подношљивост и дејство лека. Ако се примећују јаки токсични знаци, лијек се повлачи; у случају слабих или умерених негативних манифестација, смањити дозу лека или прекинути третман неко време.

Када је потребно, део по дану се може смањити на 0,4 г, који је подељен у 2 намене.

Узимајући у обзир тежину индекса токсичности, доза се мења према следећим шемама:

• Први степен епидермалне токсичности - терапија се наставља без прилагођавања дела лека; врши се додатно прописивање симптоматских супстанци;
• 2. Степен (1. Епизода) - дневна доза лијека је смањена на 0,4 г, а поред тога, прописане су симптоматске мјере. Уз нестанак токсичних знакова или смањење до 1. Степена токсичности након 28 дана, пораст се повећава на 0.8 г. У одсуству ефекта терапија се прекида док симптоми не нестану или ослабе до првог степена. Затим, третман се обнавља са дневном дозом од 0,4 г (циклус од 28 дана). У одсуству токсичности или његовог првог степена, пораста се повећава на 0,8 г;
• 2. Степен (2/3 епизода) - део се мења према шеми која се користи у случају прве епизоде, али током опоравка курса, доза од 0,4 г потребна је за неодређено време;
• 2. Степен (4. Епизода) - узимајући у обзир стање пацијента и лични одговор на лијечење, примјена сорафениба треба поништити;
• 3. Степен (1. Епизода) - одмах се спроведу симптоматске акције, а увођење сорафениба се зауставља за 7 + дана (док се знакови токсичности не смање до првог степена или потпуно нестану). Након овог третмана враћају 0,4 г по порцији (28-дневни унос), а касније, ако се токсичност не развије више од првог степена или се уопште не појави, доза се повећава на 0,8 г;
• 3. Степен (2. Епизода) - део се мења у режиму који се користи у првој епизоди, али за време обнављања циклуса третмана дневни део од 0,4 г узима се у неодређеном року;
• 3. Степен (трећа епизода) - потребно је потпуно укидање лечења Некаваром.

Особе са оштећењем бубрега или присуством фактора ризика за отказивање бубрега, треба пратити ЕБВ током лечења овим леком.

[13], [14], [15]

Користите Нексавара током трудноће

Сорафениб је ослабио репродуктивну активност код животиња (без обзира на пол) током тестирања.

Адекватно тестирање лека током трудноће није извршено. Информације које су добијене из тестова са животињама, показале су значајну репродуктивну токсичност лекова - на пример, Некавар када се даје трудницама може изазвати појаву урођених абнормалности код фетуса или његове смрти фетуса.

Тестирање са пацовима показало је да сорафениб превазилази плаценту. Постоји могућност да лек инхибира процес ангиогенезе у фетусу.

Када користите сорафениб, морате користити поуздану контрацепцију. Узимајући у обзир могући ризик, немогуће је планирати трудноћу за вријеме терапије (жене које су у репродуктивној доби требају бити обавијештене о токсичним учинцима лијекова). Поуздана контрацепција мора бити примењена најмање 14 дана од тренутка прекида узимања лека.

У трудноћи се лијек прописује само уз строге индикације; Одлуку о томе доноси лекар.

Нема информација у вези са додељивањем лека заједно са људским млеком. У тестовима на животињама установљено је да се непромењени сорафениб и његови деривати излучују са млеком.

Потребно је отказати дојење када се користи лек Некавар.

Контраиндикације

Главне контраиндикације:

• јака осетљивост повезана са сорафенибом или помоћним елементима лека;
• Пријем за особе са плућним карциномом сквамозне природе који се третирају карбоплатином и паклитакселом.

Потребна је опрезност у случају таквих кршења:

• коронарни синдром у активној фази или инфаркт миокарда који је постојао у новијој историји (у таквим групама није испитивана безбедност лека; добровољци су показали повећање ризика од исхемије миокарда);
• продужење КТ-интервала, који има различиту природу (на пример, употреба лекова који утичу на овај индикатор, урођени поремећај или патологија, код којих постоје такве промене у ЕКГ индикацијама);
• поремећаји хепатобилијарне функције, који су изражени (јер се сорафениб углавном излучује кроз јетру; тестови нису изведени код особа са сличним поремећајима).

[9], [10]

Последице Нексавара

Међу најозбиљнијим нуспојавама сорафениба су: срчани удар или исхемија миокарда, хипертензивна криза, перфорација у гастроинтестиналном тракту, као и хепатитис изазван лијековима и хеморагије.

Често је употреба лијекова довела до појаве таквих симптома као што су поремећаји столице, алопеција, епидермални осипи и ЛПС.

Током клиничких испитивања развијени су следећи негативни симптоми:

• лезије са инфективним или инвазивним обликом: фоликулитис или компликације изазване инфекцијом;
• ослабљена функција крви: неутро, леуко-, тромбоцит или лимфопенија, као и анемија;
• проблеми са радом централног нервног система: депресивне епизоде, зујање у ушима, сензорна полинеуропатија, као и лековита левкоенцефалопатија постериорног карактера;
• поремећаји који погађају кардиоваскуларни систем: ЦХФ, хипертензивна криза, исхемија или инфаркт миокарда, продуљење КТ-јаза и крварење (утиче на гастроинтестинални тракт или церебрални);
• симптоми повезани са респираторним системом: пнеумонитис или пнеумонија (такође интерстицијални), ринореја, промуклост или респираторни дистрес;
• повреде гастроинтестиналног тракта: повраћање, стоматитис, поремећаји столице, ГЕРД, знакови диспепсије и мучнине, а поред тога перфорација у подручју гастроинтестиналног тракта, гастритис, дисфагија или панкреатитис;
• проблеми са хепатобилијарном функцијом: жутица, хепатитис, хипербилирубинемија, холангитис или колециститис;
• лезије које погађају ОДА систем: мијалгија, рабдомиолиза или артралгија;
• поремећаји повезани са урогениталним системом: гинекомастија, отказивање бубрега или еректилна дисфункција;
• метаболички поремећаји: анорексија, хипокалцемија или натриемија, хипо или хипертиреоидизам, дехидрација, повећана АЛТ или АСТ, као и липаза са амилазом и алкалном фосфатазом, а поред тога и смањење вредности фосфора у серуму, промене у нивоу ИНР или протромбина;
• друге негативне симптоме: симптоме сличне грипу, промену тежине, повећан умор, бол на различитим местима и слабост;
• симптоми алергије: анафилакса, уртикарија, ангиоедем и епидермалне манифестације (укључујући пруритус, екцем, алопецију, ЛПС, СЈС, акне, епидермални карцином сквамозних ћелија, еритем, ПЕТ, дерматитис изазван зрачењем и леукоцитокластични васкулитис).

У случају повећања вриједности крвног тлака које је отпорно на лијечење тијеком узимања лијека, можда ће бити потребно поништити га. Поред тога, престанак употребе Некавара може бити неопходан када се појаве тешка крварења.

[11], [12]

Прекомерна доза

Тестирање је извршено уз употребу лекова у оброку од 0,8 г, са дозом од 2 пута дневно. У таквим случајевима, појединачни пацијенти су имали епидермалне симптоме и дијареју. Студије са увођењем виших доза нису извршене. Ако се код пацијента сумња на предозирање, неопходно је прекинути терапију и провести курс помоћу симптоматских супстанци.

До сада нема информација о специфичном третману у случају тровања сорафенибом.

[16], [17]

Интеракције са другим лековима

Изузетно је неопходно да се лек примењује заједно са доцетакселом или иринотеканом.

Супстанце које индукују деловање ЦИП3 А4, у комбинацији са сорафенибом, побољшавају метаболичке процесе и смањују серумске индексе непромењеног елемента. Некавар треба веома пажљиво комбиновати са дексаметазоном, фенитоином и рифампицином, а поред тога, са Хиперицум, фенобарбиталом и карбамазепином.

Приликом тестирања, кетоконазол није имао ефекта на АУЦ ниво сорафениба у случају њихове комбинације. Када се примењује заједно са лековима који успоравају активност ЦИП3 А4, вероватноћа промена у фармакокинетици лекова је изузетно мала.

Током испитивања, лек није имао готово никакав утицај на ниво ИНР код људи који су користили варфарин, али њихово заједничко давање захтева пажљиво праћење вредности ПТВ и ИНР.

Комбиновање лека и карбоплатина са паклитакселом доводи до повећања вредности изложености ових супстанци. У случају тродневне паузе у примени сорафениба током периода коришћења карбоплатина са паклитакселом, није било значајних промена у фармакокинетици ових лекова. Потребно је прекинути употребу Некавара 3 дана у случају потребе за давањем паклитаксела са карбоплатином.

Лек повећава ниво изложености капецитабину за 15-50% (али нема информација о клиничком значају такве активности).

Комбинација са неомицином узрокује смањење биорасположивости сорафениба (због излагања метаболичким процесима лекова унутар јетре са цревима, као и гастроинтестиналне микрофлоре).

[18], [19]

Услови складиштења

Некавар се мора чувати на стандардним индикаторима температуре, у затвореном простору од мале дјеце.

[20]

Рок трајања

Некавар се може користити у периоду од 36 месеци од дана продаје фармацеутског производа.

Апликација за децу

Употреба дрога у педијатрији је забрањена.

[21], [22], [23]

Аналогс

Аналози лекова су супстанце Таиверб, Вотриент, Сутент са Гиотрифом, Сприсел и Ибранс са Туфинлар, а поред тога, Иматеро, Тасигна и Иматиниб.

[24], [25], [26], [27]