Недостатак пируват киназе: узроци, симптоми, дијагноза, лечење

Недостатак активности пируват киназе је други најчешћи узрок наследне хемолитичке анемије после недостатка Г6ПД. Наслеђује се аутозомно рецесивно, манифестује се као хронична хемолитичка (несфероцитна) анемија, јавља се са учесталошћу 1:20.000 у популацији и примећује се код свих етничких група.

Патогенеза недостатка пируват киназе

Због недостатка пируват киназе у еритроциту долази до блокаде гликолизе, што доводи до недовољног стварања аденозин трифосфата (АТП). Као резултат смањења нивоа АТП-а у зрелом еритроциту, поремећен је транспорт катјона - губитак калијумових јона и одсуство повећања концентрације натријумових јона у еритроциту, услед чега се смањује концентрација моновалентних јона и долази до дехидрације ћелије.

Пируват киназа је један од главних ензима гликолитичког пута. Пируват киназа катализује конверзију фосфоенолпирувата у пируват и тако учествује у гликолитичкој реакцији формирања АТП-а (аденозин трифосфата). Ензим се алостерички активира фруктозо-1,6-дифосфатом (Ф-1,6-ДП) и инхибира га настали АТП. Код недостатка пируват киназе, 2,3-дифосфоглицерат и други производи гликолизе се акумулирају у еритроцитима. Концентрација АТП-а, пирувата и лактата у еритроцитима је смањена. Парадоксално, концентрација аденозин монофосфата (АМП) и АДП-а у еритроцитима је такође смањена углавном због зависности АТП-а од фосфорибозил пирофосфат синтетазе и других ензима који учествују у синтези аденин нуклеотида. Недостатак АТП-а такође утиче на синтезу никотинамид аденин динуклеотида (НАД). Пошто је брзина гликолизе ограничена доступношћу (количином) NAD-а, недовољна синтеза NAD-а доприноси даљем смањењу стварања АТП-а и изазива хемолизу црвених крвних зрнаца. Болест се наслеђује аутозомно рецесивно.

Дијагноза недостатка пируват киназе

На основу одређивања активности пируват киназе у еритроцитима, по правилу, активност је смањена на 5-20% норме. Да би се потврдила наследна природа болести, потребно је испитати родитеље и рођаке пацијената.

Хематолошки параметри

Општа анализа крви открива знаке хемолитичке несфероцитне анемије:

• концентрација хемоглобина - 60-120 г/л;
• хематокрит - 17-37%;
• нормохромија;
• нормоцитоза (код деце млађе од годину дана и са високом ретикулоцитозом, могућа је макроцитоза);
• ретикулоцити 2,5-15%, након спленектомије - до 70%;
• морфолошке карактеристике:
  • полихромазија еритроцита;
  • анизоцитоза;
  • поикилоцитоза;
  • присуство нормобласта је могуће.

Осмотска отпорност еритроцита пре инкубације се не мења, након инкубације се смањује и коригује се додатком АТП-а.

Аутохемолиза је значајно повећана и коригује се додатком АТП-а, али не и глукозе.

Активност еритроцитне пируват киназе је смањена на 5-20% од нормале, садржај 2,3-дифосфоглицерата и других интермедијарних метаболита гликолизе је повећан 2-3 пута; због повећања садржаја 2,3-дифосфоглицерата, крива дисоцијације кисеоника је померена удесно (афинитет хемоглобина према кисеонику је смањен).

Скрининг тест се заснива на флуоресценцији NADH под ултраљубичастим светлом: фосфоенолпируват, NADH и лактат дехидрогеназа се додају у крв која се тестира, наносе се на филтер папир и испитују под ултраљубичастим светлом. У случају недостатка пируват киназе, пируват се не формира и NADH се не користи, због чега флуоресценција траје 45-60 минута. Нормално, флуоресценција нестаје након 15 минута.

Симптоми недостатка пируват киназе

Болест се може открити у било ком узрасту, али се најчешће манифестује у првим годинама живота детета. Тежина стања варира, може се приметити тешка анемија, која није изазвана узимањем лекова. Жутица се обично развија од рођења. Хемолиза је локализована интрацелуларно, јавља се равномерно у различитим органима који садрже ретикулоендотелне ћелије. Пацијенти имају бледу кожу, жутицу, спленомегалију. Спленомегалија је скоро увек присутна. Са годинама се развија холелитијаза, секундарно преоптерећење гвожђем и промене на костима скелета (због честих трансфузија црвених крвних зрнаца). Апластичне кризе изазива инфекција парвовирусом Б19.

Лечење недостатка пируват киназе

Фолна киселина 0,001 г/дан дневно.

Заменска терапија црвеним крвним зрнцима за одржавање нивоа хемоглобина изнад 70 г/л.

Спленектомија се користи само када потреба за трансфузијом црвених крвних зрнаца порасте изнад 200-220 мл/кг годишње (са Хт црвених крвних зрнаца од 75%), спленомегалијом праћеном болом у левом хипохондријуму и/или претњом руптуре слезине, као и у случајевима хиперспленизма. Пре хируршког лечења, пацијент мора бити вакцинисан против менингококне, пнеумококне и инфекције Haemophilus influenzae типа Б.

Непожељно је користити салицилате, јер у условима недостатка пируват киназе, салицилати изазивају поремећај оксидативне фосфорилације у митохондријама.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]