Узроци и патогенеза конгениталне дисфункције надбубрежне коре

Конгенитални адреногенитални синдром је генетски одређен и изражава се у недостатку ензимских система који обезбеђују синтезу глукокортикоида; узрокује повећану секрецију АЦТХ аденохипофизом, што стимулише кору надбубрежне жлезде, која код ове болести лучи углавном андрогене.

Код конгениталног адреногениталног синдрома, један од ензима је погођен као резултат деловања рецесивног гена. Због наследне природе болести, поремећај процеса биосинтезе кортикостероида почиње у пренаталном периоду, а клиничка слика се формира у зависности од генетског дефекта ензимског система.

Код дефекта ензима 20,22-десмолазе, поремећена је синтеза стероидних хормона из холестерола у активне стероиде ( алдостерон, кортизол и андрогени се не формирају). То доводи до синдрома губитка соли, недостатка глукокортикоида и недовољног сексуалног маскулинизирајућег развоја код мушких фетуса. Док пацијенткиње имају нормалне унутрашње и спољашње гениталије, дечаци се рађају са женским спољашњим гениталијама и примећује се псеудохермафродитизам. Развија се такозвана конгенитална липоидна хиперплазија коре надбубрежне жлезде. Пацијенти умиру у раном детињству.

Овај облик болести је идентичан Прадер-Гартнеровом синдрому, или „феминизујућој хиперплазији надбубрежне коре“, који су Е. Хартеман и ИБ Готон описали као посебан облик конгениталне хиперплазије надбубрежне коре, у чијој клиничкој слици код мушкараца преовлађују симптоми непотпуне маскулинизације.

Недостатак 3β-ол-дехидрогеназе доводи до поремећаја синтезе кортизола и алдостерона у раним фазама њиховог формирања. Пацијенти развијају клиничку слику синдрома губитка соли. Због делимичног формирања ДХЕА, вирилизација тела код девојчица је слабо изражена. Код дечака, због поремећаја синтезе активних андрогена, примећује се непотпуна маскулинизација спољашњих гениталија (обележја спољашњег хермафродитизма). Најчешће, новорођени дечаци имају хипоспадију и крипторхизам, што указује на поремећај ензима не само у надбубрежним жлездама, већ и у тестисима. Ниво 17-КС у урину је повишен углавном због ДХЕА. Болест је тешка. Висок проценат пацијената је смртан у раном детињству.

Недостатак 17а-хидроксилазе узрокује поремећај синтезе полних хормона (андрогена и естрогена) и кортизола, што доводи до сексуалне неразвијености, хипертензије и хипокалемијске алкалозе. Код ове патологије се лучи велика количина кортикостерона и 11-деоксикортикостерона, што узрокује хипертензију и хипокалемијску алкалозу.

Умерени недостатак ензима 21-хидроксилазе клинички се манифестује синдромом вирилизације, такозваним вирилизационим (или неусложњеним) обликом болести. Пошто је хиперпластични кортекс надбубрежне жлезде способан да синтетише адекватне количине алдостерона и кортизола, губитак соли је спречен и не развијају се адреналне кризе. Повећана производња андрогена из ретикуларне хиперпластичне зоне кортекса надбубрежне жлезде доводи до развоја маскулинизације код жена и макрогенитосомије код мушкараца, без обзира на присуство или одсуство облика болести са губитком соли. Вирилизација код пацијенткиња може бити веома изражена.

Са потпуном блокадом ензима 21-хидроксилазе, уз вирилизацију пацијентовог тела, развија се синдром губитка соли: нагли губитак натријума и хлорида урином. Ниво калијума се обично повећава у крвном серуму. Синдром губитка соли се најчешће манифестује у првим месецима дететовог живота и стиче водећу улогу у клиничкој слици болести. У тешким случајевима развија се акутна адренална инсуфицијенција. Повраћање и дијареја доводе до ексикозе. Без лечења, таква деца обично умиру у раном детињству.

Дефект ензима 11б-хидроксилазе доводи до повећања количине 11-дезоксикортикостерона, који има високу минералокортикоидну активност, што узрокује задржавање натријума и хлорида. Тако се, уз вирилизацију, примећује висок крвни притисак. Код овог облика болести, излучивање 11-дезоксикортизола (Рајхштајново „С“ једињење) урином значајно повећава. Задржавање соли је исто као код поремећаја 17а-хидроксилације и узроковано је синтезом DOC-а.

Са дефектом ензима 18-оксидазе, који је неопходан само за синтезу алдостерона, развија се синдром губитка соли. Пошто синтеза кортизола није оштећена, нема стимулуса за повећану производњу прогестерона и, сходно томе, синтезу ДОЦ-а. Истовремено, нема хиперплазије ретикуларне зоне надбубрежне коре и, сходно томе, нема повећања производње надбубрежних андрогена. Дакле, одсуство ензима 18-оксидазе може довести само до недостатка алдостерона. Клинички се ово манифестује тешким синдромом губитка соли, код којег пацијенти умиру у раном детињству.

Описано је још неколико облика који су веома ретки: облик са нападима хипогликемије и облик са периодичним етиохоланолним грозницама.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Патолошка анатомија

Већина пацијената са конгениталним адреногениталним синдромом има хипертрофију надбубрежне коре, чији степен зависи од пола пацијента, тежине конгениталног ензимског дефицита и старости у којој се манифестовао.

Просечна маса надбубрежне жлезде код деце са класичном варијантом конгениталног адреногениталног синдрома од рођења до пубертета је 5-10 пута већа од норме и достиже више од 60 г. По изгледу, ове надбубрежне жлезде подсећају на мождану кору; када се пресеку, њихова супстанца је смеђе боје. Микроскопски, цела дебљина коре, до гломеруларне зоне, формирана је од компактних ћелија са еозинофилном цитоплазмом са неколико липидних капљица. Неке ћелије садрже липофусцин. Понекад су компактне ћелије одвојене од гломеруларне зоне танким слојем спонгиоцита богатих липидима. Оне чине спољашњи део фасцикуларне зоне. Степен његове експресије зависи од нивоа циркулишућег АЦТХ: што је његова концентрација већа, то је мање изражен спољашњи део фасцикуларне зоне. Зона гломерулоза коре је очувана код вирилног облика конгениталног адреногениталног синдрома (са благим ензимским дефицитом) и хиперпластична код тешких дефекта, посебно оштро (заједно са зоном фасцикулата) код облика конгениталног адреногениталног синдрома са губитком соли. Дакле, код конгениталне дисфункције надбубрежне коре узроковане недостатком 21-хидроксилазе, долази до хиперплазије ретикуларних и гломеруларних зона надбубрежне коре, док је зона фасцикулата углавном хипопластична. У неким случајевима се формирају аденоми и чворови у надбубрежним жлездама.

Сличне промене код њих се примећују код пацијената са хипертензивним обликом конгениталног адреногениталног синдрома изазваног недостатком 11б-хидроксилазе. Дефект ензимског система 3б-оксистероид дехидрогеназе је прилично редак, али често фаталан. Утиче и на надбубрежне жлезде и на гонаде. Могућ је и изоловани недостатак Ас-изомеразе у надбубрежним жлездама. Надбубрежне жлезде ових пацијената такође карактерише изражена хиперплазија њених елемената са губитком спонгиоцита.

Промене у надбубрежним жлездама са дефектом 20,22-десмолазе своде се на хиперплазију и препуњавање ћелија свих зона липидима, углавном холестеролом и његовим естрима. То је такозвана конгенитална „липоидна“ хиперплазија надбубрежне коре, или Прадеров синдром. Тестиси су такође укључени у патолошки процес. Чак и од интраутериног периода развоја, синтеза тестостерона је поремећена, услед чега је поремећена маскулинизација спољашњих гениталија.

Тренутно постоји гледиште да су вирилизујући и феминизирајући тумори надбубрежне коре манифестација конгениталног адреногениталног синдрома.

Код хипертензивног облика болести, промене карактеристичне за хипертензију се примећују у унутрашњим органима: хипертрофија леве коморе срца, промене у артериолама мрежњаче, бубрега и мозга. Познат је случај развоја тумора хипофизе који лучи АЦТХ код пацијента са конгениталним адреногениталним синдромом услед недостатка 21-хидроксилазе. Код облика конгениталне дисфункције коре надбубрежне жлезде са губитком соли, специфичне промене се јављају у бубрезима: јукстагломеруларни апарат хипертрофира због хиперплазије и хипертрофије ћелија које га формирају, при чему се повећава број гранула ренина. Паралелно са тим, долази до ширења мезангијума због повећања броја ћелија и акумулације грануларног материјала у цитоплазми. Поред тога, повећава се гранулација интерстицијалних ћелија, које су место синтезе простагландина. Код дечака са обликом конгениталног адреногениталног синдрома са губитком соли, тумори се формирају у тестисима тежине од неколико грама до неколико стотина грама (код одраслих мушкараца).

У случају болести, јајници су такође укључени у патолошки процес. Обично пролазе кроз исту врсту структурних промена, без обзира на то да ли су пацијенткиње имале спонтану менструацију или не. Карактеристично је задебљање и склероза протеинске мембране и проређивање њиховог кортекса. Промене на јајницима су секундарне, повезане су са вишком андрогена у организму и са кршењем гонадотропне функције хипофизе.