Синдром примарне отпорности рецептора на глукокортикоиде

Синдроме примарна резистенција рецептор да глукокортикоиди - болест која се манифестује хиперцортисолемиц, нормалан циркадијански ритам кортизола секреције, повишеним нивоом АЦТХ у крви, повећање излучивање слободног кортизола излучивања у одсуству клиничких манифестација Цусхинг-овог синдрома.

Узроци синдром примарног отпора рецептора на глукокортикоиде

По први пут ове синдром се зове "спонтани хиперцортисолисм без Кушинговог синдрома" описао Вингерхоедс А. М., Тијссен јхх, Сцхварз Ф. У 1976, оца и сина.

Повећање серумског нивоа кортизола пронађено је код 52-годишњег пацијента прегледаног за артеријску хипертензију у комбинацији са хипокалемичном алкалозом непознатог генеза. Поред повећања кортизола у крви, забележено је повећање излучивања 17 ЦС са урином. Клинички знаци Цусхинговог синдрома били су одсутни. Активност ренина у плазми је била нормална, а ослобађање алдостерона у урину је смањено. Сину у 20 години такође је пронашао повећање серумског кортизола и повећање стопе његовог лучења. Изолација 17 ЦС са урином је повећана. Артеријски притисак и електролити су били у границама нормалне вредности. Клинички знаци Цусхинговог синдрома били су одсутни. Према САД-у, величина надбубрежних жлезда није представљала одступања од норме. Генеза синдрома код испитаних пацијената остала је нејасна.

У 1980. Г. К. Контула ет ал., Испитивање периферних рецептора код пацијената са адреналним болестима, пријављено пацијента са високим нивоима серумског кортизола (у одсуству клиничких Цусхинг-ов синдром), у којима је број глукокортикоида рецептора на лимфоцитима је значајно смањена када њихов нормалан аффинити .

Године 1982-1983. Цхроусос ет ал. Објавили су резултате поновљеног детаљног испитивања два првобитна пацијента са хиперкортизолизмом. Шест година након хиперкортизолемије код пацијената, није било клиничких знака Цусхинговог синдрома. Нивои серумског кортизола, дехидроепиандростерона, андростенедиона и дневног излучивања слободног кортизола повећани су код пацијената и значајније код оца.

17-хидроксипрогестерон и 11-деоксикортисол су повећани само код оца. Садржај АЦТХ је у оба пута био двоструко већи од нормалног. Супресиве тест декаметхасоне суппрессион био позитиван (тј смањена нивоа базалне кортизола у нормалу ..) После једне дозе од 3 мг лека у оца, и 1,2 мг - и Сон. Аутори предложио да приметио степен отпорности хипофизе да дексаметазон корелацији са степеном озбиљности синдрома. Студија о рецептор глукокортикоида мононуклеарних леукоцита, фибробласти и сведочио на нормалан количину али смањују афинитет кортизола у оба пацијената који дозвољено аутори да користе термин "примарни отпора кортизола" окарактерисати овај синдром.

Термин "Породица примарна отпор глукокортикоида" недавно коришћен у литератури, као иу процесу истраживања је откривена и делимична отпорност глукокортикоидног рецептора (ГР) се дексаметазон.

Синдром примарног отпора рецептора на глукокортикоиде је ретка болест. До 1999. Године у литератури је објављено око 50 случајева, који укључују пацијенте са обе полиморфне клиничке манифестације и асимптоматске форме које се манифестују само хормонским поремећајима. Већина објављених случајева су породични облици болести која се карактеришу аутосомним доминантним наслеђивањем. Међутим, описани су и спорадични случајеви синдрома. Истраживање могућих узрока дјелимичног отпорности глукокортикоидних рецептора на кортизол, спроведено у свим објављеним случајевима, како у пробама тако и родбинама, довело је до мешовитих резултата.

Утврђено је да глукокортикоидног рецептора примарна резистенција синдром може бити због квантитативна и / или квалитативних штете глукокортикоидног рецептора у смањењу њиховог броја, афинитета, тхермолабилити и / или поремећаја ГР нуклеарног интеракцији са ДНК. Додатно изазвати може служити глукокортикоидне гена рецептора мутације које смањују везивање ГХ у ДНК, и брисање гена глукокортикоидног рецептора. Тачкаста мутација и ген за рецептор мицроделетион глукокортикоида, праћен смањењем броја глукокортикоидне рецепторе и њихов афинитет према дексаметазон, био узрок синдрома примарне отпора глукокортикоида. Мутација глукокортикоидног рецептора гену који се налази између сродника по четири од пет породица са синдромом отпора глукокортикоида, као и присуство смањене осетљивости кортизола рецепторе хипофизе и хипоталамуса.

[1], [2], [3], [4]

Патогенеза

Патогенеза клиничких манифестација овог синдрома тренутно је приказана на следећи начин. Делимична отпорност на кортизол ткивних рецептора, укључујући рецепторе хипофизе, доводи до поремећаја повратне спреге, па се тиме и секрецију кортизола надокнађује за превазилажење отпорности. Повећана производња АЦТХ стимулише излучивање андрогена и минералокортикоиди, повећавајући производа Докса кортикостерона и изазива хипертензија са или без алкалозе. Можда повећање производње надбубрежних стероида доступни док плазме раст обима, што доводи до супресије алдостерона и ренина секреција без развоја артеријске хипертензије у неким случајевима.

Повећана секреција 8-андростенедиона, ДХЕА и ДХЕА-сулфата узрокује индикације вишка андрогена. Код жена то се манифестује као симптомски комплекс са развојем анкнехирсутизма, ћелавости, дис- и опозоменореја, ановулације, неплодности. Код мушкараца поремећаји сперматогенезе и неплодност могу се јавити као резултат поремећаја повратне везе између андрогена и ФСХ. Приказан је синдром примарне отпорности на кортизол код 6-годишњег дечака, што се манифестује изосексуалним преурањеним пубертетом.

Велики број пацијената има само хормонске манифестације у одсуству клиничких знакова синдрома примарног отпора рецептора на глукокортикоиде. Ови пацијенти се идентификују само када су испитани рођаци пробанде. Тако, М. Карл и сар. Описала је жену од 26 година са хирсутизмом, ћелавостом и дисменорејом са базалним нивоом кортизола 1110-1290 нмол / Л без хипертензије и хипокалемије. Клиника Цусхинговог синдрома је одсутна. Циркадијски ритам кортизола био је нормалан, а ниво АЦТХ, 8-андростенедиона и тестостерона се повећао. Као одговор на хипогликемију инсулина добијен је нормалан одговор АЦТХ и кортизола. Хиперкортизолемија је супримирана до 580 нмол / л узимањем 1 мг дексаметазона. Код оца и два брата једини знак синдрома примарног отпора рецептора на глукокортикоиде био је хиперкортизолом.

Дакле, природа клиничких манифестација примарног синдром резистентности рецептора за  глукокортикоида  је углавном због озбиљности отпора глукокортикоидног рецептора у кортизол и АЦТХ одговор у већој или мањој мери стимулишући стероидогенезу минералокортикоидни и андрогени. Поред тога, индивидуална осетљивост на хормоне игра улогу, која може значајно да варира.

[5], [6], [7], [8], [9], [10]

Дијагностика синдром примарног отпора рецептора на глукокортикоиде

Дијагноза примарне резистенције синдрома глукокортикоидног рецептора представља знатне потешкоће због високог полиморпхисм и клиничке манифестације одсуство кардинални клиничких знакова болести. Дакле, дијагноза синдрома била је углавном насумична, када је природа болести укључивала учешће у генези надбубрежних хормона. У већини случајева, глукокортикоидног рецептора примарна резистенција синдром сумња током испитивања болесника са артеријском хипертензијом и хипокалемије ио пацијенте - жена са знацима андрогенемии.

Потврда дијагнозе је повећање садржаја кортизола  и минералокортикоидних метаболита у стероидогенезе крви (под нормалним или смањених нивоа алдостерона) или надбубрежних андрогена (дехидроепиандростерона или његовог сулфат, андростенедионе, заједно са тестостерона). Главна карактеристика је присуство хиперкортизолома у рођацима испитаника. Нормални дневним ритмом и Ефекат сузбијања дексаметазона на серуму кортизол, а ако је потребно извршити тестове са инсулином, ЦТ и МРИ омогућавају да владају друге болести и стања која нису праћених клиничким знацима Цусхинг-овог синдрома (у ектопичне АЦТХ синдром, који у 60% случајева нису у пратњи клинички Цусхинг-ов синдром, тумори коре надбубрега, отпорност глукокортикоида кортизола рецептори изазвало лечење помоћу РУ 486) формулације.

[11], [12]

Третман синдром примарног отпора рецептора на глукокортикоиде

Третман синдрома примарне отпора глукокортикоидног рецептора је Дневни унос супресивне дозе дексаметазона, које може да варира од 1 до 3 мг у зависности од озбиљности степена отпора глукокортикоида.

Третман са дексаметазоном помаже у нормализацији АЦТХ, серума и излученог слободног кортизола дневно, спречавајући могућу хиперплазију надбубрежне и хипофизне жлезде. Смањена нормалном кортизола лучењем и АЦТХ елиминише прекомерну производњу минералокортикоидних и андрогених метаболити, резултира елиминацију хипертензије и клиничке манифестације хиперандрогенизам.