Реуматска грозница

Реуматска грозница (РГ) је пост-инфективна компликација А-стрептококног тонзилитиса или фарингитиса код предиспонираних особа са развојем аутоимуног одговора на епитопе стрептокока групе А и унакрсне реактивности са сличним епитопима људских ткива (срце, зглобови, ЦНС).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Епидемиологија реуматске грознице

Епидемиологија реуматске грознице је уско повезана са епидемиологијом А-стрептококних инфекција горњих дисајних путева. Висока инциденца реуматске грознице почела је да опада чак и пре употребе антибиотика у клиничкој пракси, а употреба антибиотика од 1950. године је брзо убрзала овај процес. Тако је у развијеним земљама инциденца реуматске грознице смањена са 100-250 на 0,23-1,88 на 100.000 становника. Ипак, око 12 милиона људи у свету тренутно пати од реуматске грознице и реуматских болести срца. Већина њих живи у земљама у развоју, где се инциденца реуматске грознице креће од 1,0 на 100.000 становника у Костарики, 72,2 на 100.000 у Француској Полинезији, 100 на 100.000 у Судану до 150 на 100.000 у Кини. У неким областима, као што су Хавана (Куба), Костарика, Каиро (Египат), Мартиник и Гвадалупе, где су уведени превентивни програми, примећено је значајно смањење морталитета, преваленције и тежине реуматске грознице и РХБ. Социоекономски индикатори и фактори животне средине играју индиректну, али важну улогу у преваленцији и тежини реуматске грознице и РХБ. Фактори као што су недостатак ресурса за обезбеђивање квалитетне здравствене заштите, низак ниво свести о болести у заједници, пренасељеност популација могу значајно утицати на учесталост болести у популацији. Истовремено, реуматска грозница није проблем само за социјално и економски угрожене популације. То су показале локалне епидемије реуматске грознице забележене 80-90-их година 20. века у неким областима САД, Јапана и низа других развијених земаља.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Узроци акутне реуматске грознице

Етиолошка веза између инфекција GABHS и накнадног развоја акутне реуматске грознице (ARF) је добро утврђена. Иако нема доказа о директној умешаности стрептокока групе А у оштећење ткива код пацијената са акутном реуматском грозницом, постоје значајни епидемиолошки имунолошки докази о индиректној умешаности GABHS у настанак болести:

• епидемије реуматске грознице ускоро прате сваку епидемију упале грла или шарлаха;
• Адекватан третман документованог стрептококног фарингитиса значајно смањује учесталост накнадних напада реуматске грознице;
• Одговарајућа антимикробна профилакса спречава рецидиве болести код пацијената који су имали АРФ;
• присуство код већине пацијената са АРФ повишених титара најмање једног од антистрептококних антитела.

Реуматска грозница и реуматска болест срца се јављају тек након инфекција горњих дисајних путева изазваних стрептококама групе А. Иако бета-хемолитичке стрептококе серогрупа Б, Ц, О и П могу изазвати фарингитис и покренути имуни одговор домаћина, оне нису повезане са етиологијом реуматске грознице.

Стрептококни фарингитис/тонзилитис је једина инфекција повезана са АРЛ. На пример, постоје многи описи епидемија кожних стрептококних инфекција (импетиго, еризипел) које су биле узрок постстрептококног гломерулонефритиса, али никада узрок реуматске грознице.

Сојеви стрептокока групе А који колонизују кожу разликовали су се од оних који изазивају реуматску грозницу. Бактеријски генетски фактори могу бити важна детерминанта места појаве стрептококне инфекције групе А. Антигенска структура која кодира површинске протеине стрептокока М- и М-сличне стрептококе је препозната и означена са А до Е. Фарингеални сојеви имају структуру АЦ, док сви кожни сојеви имају структуру Д и Е.

Још један фактор који утиче на локализацију фарингеса може бити CD44 рецептор, протеин повезан са хијалуронском киселином који служи као фарингеални рецептор за стрептококе групе А. У једном експерименту, показано је да стрептококе групе А колонизују орофаринкс нормалних мишева након интраназалне примене, али не и код трансгених мишева који не експресују CD44.

Многе теорије су предложене да објасне зашто је акутна реуматска грозница повезана само са стрептококним фарингитисом, али дефинитивно објашњење још увек није пронађено. Стрептококе групе А су подељене у две главне класе, на основу разлика у Ц секвенцама М протеина. Једна класа је повезана са стрептококном фарингеалном инфекцијом, друга (уз неке изузетке) са сојевима који најчешће изазивају импетиго. Дакле, карактеристике стрептококних сојева могу бити одлучујуће у покретању болести. Фарингеална инфекција, са захваћеношћу великих количина лимфоидног ткива, сама по себи може бити важна у покретању абнормалног хуморалног одговора на микробне антигене, са унакрсном реактивношћу са ткивима домаћина. Кожни сојеви могу колонизовати фарингекс, али нису у стању да изазову тако јак имунолошки одговор на М протеин као фарингеални сојеви.

Реуматска грозница настаје услед абнормалног имуног одговора на фарингитис изазван стрептококама групе А. Клиничке манифестације овог одговора и његова тежина код одређене особе зависе од вируленције микроба, генетске подложности домаћина и „одговарајућих“ услова околине.

Једна од добро проучених детерминанти бактеријске вируленције је М-протеин. Стрептококни М-протеин се налази на површини стрептококне ћелије и има структурну хомологију са миозином кардиомиоцита, као и са другим молекулима: тропомиозином, кератином, ламинином. Претпоставља се да је ова хомологија одговорна за хистолошке промене код акутног реуматског кардитиса. На пример, ламинин, екстрацелуларни матрични протеин који луче ендотелне ћелије које облажу срчане залиске, је есенцијална компонента структуре залистака. Такође служи као мета за полиреактивна антитела која „препознају“ М-протеин, миозин и ламинин.

Од више од 130 идентификованих типова М-протеина, М-типови 1, 3, 5, 6, 14, 18, 19 и 24 су повезани са реуматском грозницом. Претпоставља се да ови М-типови стрептокока групе А имају реуматогени потенцијал. Ови серотипови су обично слабо капсулирани и формирају велике мукоидне колоније богате М-протеином. Ове карактеристике побољшавају адхезију ткива и отпорност на фагоцитозу домаћина.

Још један фактор вируленције су стрептококни суперантигени. То је јединствена група гликопротеина који могу да се вежу за молекуле класе II главног комплекса хистокомпатибилности за В рецепторе Т лимфоцита, симулирајући везивање антигена. Стога, Т ћелије постају подложне антиген-неспецифичној и аутореактивној стимулацији. У патогенези реуматске грознице, неки фрагменти М протеина и стрептококног еритрогеног егзотоксина сматрају се суперантигенима. Стрептококни еритрогени токсин такође може деловати као суперантиген за Б ћелије, што доводи до производње аутореактивних антитела.

Генетска предиспозиција макроорганизма је такође неопходна за развој реуматске грознице. Ово је тренутно једино објашњење за чињеницу да се реуматска грозница јавља код само 0,3-3% особа са акутним А-стрептококним фарингитисом. Концепт генетске предиспозиције за РФ интригирао је истраживаче више од 100 година. Све ово време се веровало да ген болести има аутозомно доминантан пут преноса, аутозомно рецесиван са ограниченом пенетранцијом или да пренос врши ген повезан са секреторним статусом крвне групе. Интересовање за генетику АРФ поново је порасло открићем комплекса хистокомпатибилности код људи. Резултати истраживања сугеришу да је имуни одговор генетски контролисан, са високом реактивношћу на антиген ћелијског зида стрептокока израженим кроз посебан рецесивни ген и ниском реактивношћу израженом кроз посебан доминантни ген. Тренутни подаци потврђују да је генетска контрола ниског одговора на стрептококни антиген уско повезана са антигенима хистокомпатибилности класе II. Међутим, веза између подложности реуматској грозници и HLA антигена класе II значајно варира у зависности од етничких фактора. На пример, DR4 је чешће присутан код белих пацијената са реуматском грозницом; DR2 код црначких пацијената; DR1 и DRw6 код јужноафричких пацијената; DR3 се чешће налази код индијских пацијената са реуматском грозницом (који такође имају ниску учесталост DR2); DR7 и DW53 код бразилских пацијената; DQW2 код азијских пацијената. Највероватније је да се ови гени налазе близу гена подложности реуматској грозници, могуће на истом локусу, али му нису идентични.

Нешто касније, површински алоантигени Б-лимфоцита идентификовани су код пацијената са реуматском грозницом; названи су D8/17 алоантигени по клону моноклонских антитела помоћу којих су изоловани. Према светским подацима, алоантиген Б-лимфоцита D8/17 идентификује се код 80-100% пацијената са АРФ и само код 6-17% здравих особа. Учешће алоантигена Б-лимфоцита пацијената у патогенези реуматске грознице се и даље проучава. Највероватније је да је предиспозиција за АРФ полигена, а антиген D8/17 може бити повезан са једним од гена одговорних за предиспозицију; други може бити комплекс хистокомпатибилности који кодира DR антигене. Иако не постоји тачно објашњење, повећан број D8/17 позитивних Б-ћелија је знак посебног ризика од развоја акутне реуматске грознице.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Патогенеза реуматске грознице

Стрептококна инфекција почиње везивањем бактеријских површинских лиганда за специфичне рецепторе на ћелијама домаћина и накнадним покретањем специфичних процеса адхезије, колонизације и инвазије. Везивање бактеријских површинских лиганда за површинске рецепторе домаћина је кључни догађај у колонизацији домаћина и покреће га фибронектин и стрептококни протеини који везују фибронектин. Стрептококна липотеихоинска киселина и М-протеин такође играју важну улогу у бактеријској адхезији. Домаћин реагује на стрептококну инфекцију опсонизацијом и фагоцитозом. Стрептококна инфекција у генетски осетљивом организму под одговарајућим условима околине доводи до активације Т- и Б-лимфоцита стрептококним антигенима и суперантигенима, што заузврат подстиче производњу цитокина и антитела усмерених против стрептококне N-ацетил-бета-D-глукозе (угљених хидрата) и миозина.

Сматра се да оштећење валвуларног ендотела антикарбохидратним антителима доводи до повећане производње молекула адхезије и прилива активираних CD4+ и CD8+ Т ћелија. Поремећај интегритета валвуларног ендотела доводи до излагања субендотелних структура (виментин, ламинин и валвуларне интерстицијалне ћелије), што доприноси развоју „ланчане реакције“ валвуларног разарања. Након укључивања листића вентила у инфламаторни процес, новоформирани микросудови инфилтрирају валвуларни ендотел Т ћелијама, одржавајући процес разарања вентила. Присуство Т ћелијске инфилтрације чак и у старим минерализованим лезијама је индикатор перзистенције болести и прогресије оштећења вентила. Под утицајем проинфламаторних цитокина, валвуларне интерстицијалне ћелије и друге валвуларне компоненте доводе до „абнормалне рестаурације“ вентила.

Патогенетски механизам описан горе је највероватнији, али до данас не постоје директни и убедљиви докази о патогенетској улози унакрсних антитела in vivo и не постоји одговарајући животињски модел за проучавање реуматске грознице.

Европско кардиолошко друштво је 2000-2002. године објавило податке о могућој окидачкој улози вируса и протеина топлотног стреса у формирању рецидива реуматске грознице и реуматског кардитиса, али ова теорија и даље захтева даља истраживања.

Дакле, основа савремених концепата реуматске грознице је препознавање етиолошке улоге ГАГХС и наследне предиспозиције за болест, која се реализује аномалијом имуног одговора организма.

Симптоми реуматске грознице

Реуматска грозница се јавља у нападима. Код 70% пацијената, реуматски напад се смирује, према клиничким и лабораторијским подацима, у року од 8-12 недеља, код 90-95% - 12-16 недеља, а само код 5% пацијената напад траје дуже од 6 месеци, односно поприма продужени или хронични ток. Другим речима, у већини случајева реуматски процес има цикличан ток, а напад се завршава у просеку у року од 16 недеља.

У више од половине случајева, пацијенти се жале на кратак дах, неправилан рад срца, палпитације, које се јављају на позадини општих симптома реуматске грознице: брзог замора, летаргије, знојења, повећане телесне температуре. Одрасли могу имати бол у пределу срца неодређене природе.

Реуматска болест срца, реуматоидни артритис, хореја, еритем ануларе и поткожни чворићи су главне дијагностичке карактеристике акутне реуматске грознице.

Поткожни чворићи и прстенасти еритем

Поткожни чворићи и еритем прстенастог облика су ретке манифестације реуматске грознице, јављају се у мање од 10% случајева.

Поткожни чворићи су округле, густе, лако померајуће, безболне формације величине од 0,5 до 2 цм, најчешће локализоване на екстензорним површинама лакта, колена и других зглобова, у потиљачној пределу и дуж тетивних овојница, изузетно ретко се јављају током првог напада реуматске грознице. Број чворића варира од једног до неколико десетина, али обично их има 3-4. Сматра се да их је лакше палпирати него видети. Перзистирају од неколико дана до 1-2 недеље, ређе - више од месец дана. Поткожни чворићи су скоро увек повезани са срчаним захваћеношћу и чешће се налазе код пацијената са тешким кардитисом.

Еритема ануларна је пролазна, прстенаста макула са бледим центром, која се обично јавља на трупу, врату и проксималним екстремитетима. Еритема ануларна никада није локализована на лицу. Због пролазне природе промена и одсуства пратећих симптома, еритема ануларна може се превидети осим ако се посебно не тражи, посебно код пацијената тамне пути. Појединачне лезије могу се појавити и нестати у року од неколико минута или сати, понекад мењајући облик пред очима прегледача, спајајући се са суседним лезијама и формирајући сложене структуре (стога се у неким изворима описују као „прстенови цигаретног дима“). Еритема ануларна се обично појављује на почетку реуматске грознице, али може да перзистира или се понови месецима или чак годинама, трајући и након што се друге манифестације болести смире; на њу не утиче антиинфламаторна терапија. Ова кожна појава је повезана са кардитисом, али, за разлику од поткожних нодула, није нужно тешка. Нодули и прстенасти еритем се често комбинују.

Еритема анулара није карактеристична само за реуматску грозницу и описана је и код сепсе, алергија на лекове, гломерулонефритиса и код деце без познате болести. Мора се разликовати од токсичне еритеме код фебрилних пацијената и осипа код јувенилног идиопатског артритиса. Еритема анулара код Лајмске болести (хронични еритем мигранс) такође може подсећати на еритему анулара код реуматске грознице.

Клинички споредни критеријуми за реуматску грозницу

Артралгија и грозница су означене као „споредне“ клиничке манифестације реуматске грознице у дијагностичким критеријумима Т. Џонса не зато што су ређе од пет главних критеријума, већ зато што имају нижу дијагностичку специфичност. Грозница се примећује на почетку скоро свих реуматских напада и обично износи 38,4-40°C. По правилу, постоје флуктуације током дана, али не постоји карактеристична температурна крива. Деца која имају само благи кардитис без артритиса могу имати субфебрилну температуру, а пацијенти са „чистом“ хорејом су афебрилни. Грозница ретко траје дуже од неколико недеља. Артралгија без објективних промена се често налази код реуматске грознице. Бол се обично јавља у великим зглобовима и може бити безначајан или веома јак (до немогућности покрета), може трајати од неколико дана до недеља, мењајући интензитет.

Иако се бол у стомаку и крварење из носа примећују код приближно 5% пацијената са лапароскопском цирозом (ЛЦ), они се не сматрају делом Т. Џоунсових критеријума због недостатка специфичности ових симптома. Међутим, могу бити клинички значајни, јер се јављају неколико сати или дана пре развоја главних манифестација ЛЦ, бол у стомаку је обично локализован у епигастријуму или периумбиликалној регији, може бити праћен симптомима мишићне заштите и често симулира различите акутне болести абдоминалних органа.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Клиничко посматрање

Пацијенткиња С., стара 43 године, консултована је у Московском градском реуматолошком центру 20. јануара 2008. године, где је упућена из градске клинике ради разјашњења дијагнозе.

Приликом прегледа, жалила се на општу слабост, знојење, брзи замор и отежано дисање при физичком напору. У децембру 2007. године оболела је од акутног фарингитиса, за који није примала антибактеријски третман. Након 3-4 недеље, појавили су се отежано дисање и палпитације при лаком физичком напору, болови у прекордијалној регији различите природе, повећање телесне температуре на 37,2 C и повећање брзине еритроцита (СЕ) на 30 mm/h.

Такође је из анамнезе познато да је од детињства био под надзором кардиолога због примарног пролапса митралне валвуле; током аускултације срца стално се чуо средњодијастолни клик и касносистолни шум изнад апекса. Током протеклог месеца, кардиолог је приметио појачање систолног шума са стицањем пансистолног звука, што је постало основа за сумњу на АРБ и упућивање на консултације у реуматолошки центар.

Објективно: кожа је нормалне боје, исхрањеност је нормална. Нема периферних едема. Крајници су хипертрофирани, опуштени. Везикуларно дисање у плућима, нема звиждања. Границе релативне срчане тупости нису проширене. Слабљење првог срчаног тона изнад врха, пансистолни шум који се зрачи у леву аксиларну пределу и интерскапуларну пределу 5. степена, као и систолни шум изнад трикуспидалне валвуле и валвуле плућне артерије 3. степена. Екстрасистола. ФР је 92 откуцаја у минути, крвни притисак је 130/70 mm Hg. Абдомен је мекан и безболан на палпацију. Перкусијом се открива да јетра и слезина нису увећане.

Клиничка анализа крви од 16.01.2008: Hb ~ 118 g/l, леукоцити - 9,4x109 ^/ l, SE - 30 mm/h

Општа анализа урина од 16.01.08. без патолошких промена. У имунолошкој анализи крви од 16.01.08.: Ц-реактивни протеин - 24 мг/л, антистрептолизин-О - 600 У.

ЕКГ показује нормалан положај електричне осе срца, синусни ритам, срчана фреквенција - 70 у минути, изоловане атријалне екстрасистоле, PQ - 0,14 с, QRS - 0,09 с.

Доплер ехокардиографија од 20.01.08. показала је пролапс оба митрална залистка у леву преткомору, маргинално задебљање предњег залистка, њихове покрете у антифази. Фиброзни прстен - 30 мм, величина отвора 39x27 мм, градијент пика - 5,8 mmHg, митрална регургитација 3. степена. Лева преткомора 44 мм, дилатација леве коморе: крајња дијастолна димензија (EDD) - 59 мм, крајња систолна димензија (ESD) - 38 мм, крајња дијастолна запремина (EDV) - 173 мл, крајња систолна запремина (ESV) - 62 мл, ударни волумен - 11 мл, ејекциона фракција (EF) - 64%. Аорта 28 мм, непромењена. Аортни залистак је трикуспидалан, са благим маргиналним задебљањем куспида, фиброзни прстен је 24 мм, а градијент пика притиска је 4 mm Hg. Десна преткомора је 48 мм, десна комора је благо дилатациона (једнака левој по запремини), израчунати притисак је 22 мм Hg. Плућна артерија је умерено дилатациона, плућни залистак је непромењен, фиброзни прстен је 29 мм, систолни градијент притиска на залистку плућне артерије је 3 мм Hg, нема регургитације. Трикуспидални залистак је пролабиран, фиброзни прстен је 30 мм, и 1. степен регургитације. Закључак: пролапс оба куспида митралне валвуле, маргинално задебљање куспида митралне и аортне валвуле, митрална регургитација 3. степена, трикуспидална регургитација 1. степена и дилатација срчаних шупљина.

Узимајући у обзир везу између погоршања стања пацијента и претходног акутног фарингитиса и доказа о претходној А-стрептококној инфекцији (детекција повишеног титра антистрептолизина-О), повећање постојећег систолног шума изнад врха срца, као и кардиомегалију откривену ехокардиографијом, повећање нивоа Ц-реактивног протеина и повећање седиментације еритроцита (СЕ), постављена је следећа дијагноза: „Акутна реуматска грозница: умерени кардитис (митрални и аортни валвулитис). Митрална регургитација 3. степена. Трикуспидална регургитација 1. степена. Суправентрикуларна екстрасистола. СН 1. степена, ФК II.“

Пацијенткиња је хоспитализована у Градској клиничкој болници бр. 52, где је лечена од стрептококне инфекције амоксицилином у дози од 1500 мг/дан током 10 дана, диклофенаком у дози од 100 мг/дан током 14 дана, а строго мировање у кревету је примећено 2 недеље, уз накнадно проширење режима вежбања. Стање пацијенткиње се побољшало, величина срца се смањила. У време отпуста из болнице на амбулантно праћење, пацијенткиња није имала тегоба. Анализе крви су показале седиментацију еритроцита (СЕ) од 7 мм/х, Ц-реактивни протеин од 5 мг/л и антистрептолизин-О мањи од 250 јединица. Секундарна профилакса реуматске грознице започета је бензатин бензилпеницилином у дози од 2,4 милиона јединица интрамускуларно једном у 4 недеље, што је препоручено да се спроводи у наредних 10 година.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Класификација реуматске грознице

Тренутно је Руска Федерација усвојила националну класификацију реуматске грознице.

Класификација реуматске грознице (APR, 2003)

Клиничке варијанте	Клинички симптоми		Излазак	Фазе циркулаторне инсуфицијенције (CF)
	Главни	Додатне		СВР*	NYHA**
Акутна реуматска грозница Рекурентна реуматска грозница	Кардитис Артритис Хореја Еритема прстенаста	Грозница Артралгија Абдоминални синдром Серозитис	Опоравак Реуматска болест срца без срчане мане*** срчана мана****	0	0
				Ја	Ја
				IIA	Други
				IIB	III
				III	IV

• * Према класификацији Н. Д. Стражеска и В. Х. Василенка.
• ** Функционална класа срчане инсуфицијенције према њујоршкој класификацији.
• *** Могућа је постинфламаторна маргинална фиброза валвула без регургитације, што се разјашњава ехокардиографијом.
• **** У присуству „прво откривене срчане мане“, неопходно је, ако је могуће, искључити друге узроке њеног настанка (инфективни ендокардитис, примарни антифосфолипидни синдром, калцификација залистака дегенеративне генезе итд.).

[ 22 ], [ 23 ]

Дијагноза реуматске грознице

У анамнези пацијената са сумњом на реуматски кардитис, потребно је детаљно описати породичну и сексуалну анамнезу о присуству реуматске грознице код блиских сродника и документовану потврду ове дијагнозе, као и утврдити присуство или одсуство документованог тонзилофарингитиса, шарлаха, отитиса, ринитиса, лимфаденитиса предњих цервикалних лимфних чворова у последње 2-3 недеље. Такође треба узети у обзир присуство фактора ризика:

• наследна предиспозиција (детекција специфичног Б-лимфоцитног антигена D8/17, као и висока преваленција антигена класе II HLA система);
• „рањиво“ доба;
• пренатрпаност;
• незадовољавајући стамбени и санитарно-хигијенски услови живота (мали стамбени простор, велике породице);
• низак ниво медицинске неге,

Тренутно, у складу са препорукама СЗО, као међународни критеријуми се користе дијагностички критеријуми за реуматску грозницу Т. Џонса, ревидирани 2004. године.

Дијагностички критеријуми за реуматску грозницу

Велики критеријуми		Мањи критеријуми				Докази о претходној стрептококној А инфекцији
Кардитис , миграторни полиартритис, Сиденхамова хореја (мала хореја), ануларна еритема , поткожни реуматски чворићи.		Клинички: артралгија, грозница Лабораторијски: повећани нивои реактаната акутне фазе - седиментација еритроцита, Ц-реактивни протеин Продужење PQ интервала на ЕКГ-у				Позитивна култура грла на стрептококни тип А или позитиван брзи тест на стрептококни антиген типа А; Повишени или растући титри стрептококних антитела.

Потврда примарног напада болести захтева главне и споредне критеријуме реуматске грознице, лабораторијске абнормалности и доказе о претходној стрептококној инфекцији према препорукама СЗО из 2004. године. У контексту претходне стрептококне инфекције, два главна критеријума или комбинација једног главног и два споредна критеријума су довољна за дијагнозу АРЛ. Дијагноза рекурентне реуматске грознице код пацијента са утврђеном РХБ може се поставити на основу споредних критеријума у комбинацији са доказима о недавној стрептококној инфекцији.

Дијагностички критеријуми за реуматску грозницу и реуматске болести срца (СЗО, 2004, на основу ревидираних критеријума Т. Џонса)

Дијагностичке категорије	Критеријуми
0RL (a) Рекурентни напади реуматске грознице код пацијената без утврђеног РХД (i) Рекурентни напади реуматске грознице код пацијената са утврђеним РХД Реуматска хореја; латентни реуматски кардитис (i)	Два главна или један главни и два споредна критеријума + докази о претходној стрептококној инфекцији групе А Два главна или један главни и два споредна критеријума + докази о претходној стрептококној инфекцији групе А Два споредна критеријума + докази о претходној стрептококној инфекцији групе А (ц) Нису потребни други главни критеријуми или докази о стрептококној инфекцији групе А

(а) - Пацијенти могу имати полиартритис (или само полиартралгију или моноартритис) и неколико (3 или више) других мањих манифестација, као и доказе о скорашњој GABHS инфекцији. Неки од ових случајева могу накнадно прећи у LC. Могу се сматрати случајевима „могуће LC“ (ако се искључе друге дијагнозе). У овим случајевима се препоручује редовна секундарна профилакса. Такве пацијенте треба посматрати и редовно им се вршити кардиолошки прегледи. Овај опрезан приступ је посебно важан код пацијената „осетљиве“ доби.

(б) - Инфективни ендокардитис мора бити искључен.

(ц) - Неки пацијенти са рекурентним нападима можда не испуњавају у потпуности ове критеријуме.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Лабораторијска дијагностика реуматске грознице

У присуству реуматске грознице у активној фази, анализа крви открива повећање неспецифичних „индикатора акутне фазе“, који укључују:

• неутрофилна леукоцитоза (не више од 12.000-15.000);
• диспротеинемија са повећаним нивоом а-2 и гама глобулина;
• повећана ЕСР (већ у првим данима болести);
• повећан ниво Ц-реактивног протеина (од првих дана болести).

Бактериолошки преглед бриса грла омогућава детекцију БГАХ, али не прави разлику између активне инфекције и стрептококоног носиоштва.

Доказ недавно прележане стрептококне инфекције је повећање титра стрептококних антитела одређених у упареним серумима, што се примећује током првог месеца од почетка болести, обично траје 3 месеца и нормализује се након 4-6 месеци.

Нормални, гранични и високи нивои стрептококних антитела

Антитела	Титри, јединице/мл
	Нормално	Граница	Висок
Амерички жестовни језик-0	<250	313-500	>625
АСГ	<250	330-500	>625
ПИТАЈТЕ	<200	300-500	>600
ADNK-8	<600	800-1200	>1200

Инструментална дијагностика реуматске грознице

ЕКГ преглед може открити поремећаје ритма и проводљивости: пролазни атриовентрикуларни блок (продужење PQ) 1., ређе 2. степена, екстрасистолу, промене Т таласа у облику смањења његове амплитуде до појаве негативних таласа. Горе наведене ЕКГ промене карактеришу се нестабилношћу и брзо нестају током лечења.

Фонокардиографски преглед помаже у разјашњавању података аускултације срца и може се користити за објективизацију промена тонова и шумова током динамичког посматрања.

Рентгенски снимак грудног коша се врши ради утврђивања кардиомегалије и знакова загушења у плућној циркулацији.

ЕхоЦГ критеријуми за ендокардитис митралне валвуле су:

• маргинално задебљање митралног вентила у облику клуба;
• хипокинезија задњег митралног залистка;
• митрална регургитација;
• пролазно куполирање предњег митралног листића током дијастолне флексуре.

Реуматски ендокардитис аортног залистка карактерише се:

• маргинално задебљање листића вентила;
• пролазни пролапс вентила;
• аортна регургитација.

Треба запамтити да изоловано оштећење аортног залистка без шума митралне регургитације није карактеристично за акутни реуматски кардитис, али не искључује његово присуство.

Пример формулације дијагнозе

• Акутна реуматска грозница: умерени кардитис (митрални валвулитис), МР I степена, миграторни полиартритис. НЦ 0, 0 ФЦ.
• Акутна реуматска грозница: благи кардитис, хореја. НЦ 0, 0 ФЦ.
• Рекурентна реуматска грозница: кардитис, тешка РХД: комбинована митрална болест срца: блага инсуфицијенција митралног залистка, блага стеноза леве атриовентрикуларне валвуле. NC IIA, FC II.

Лечење реуматске грознице

Главни циљ лечења реуматске грознице је ерадикација бета-хемолитичког стрептокока из назофаринкса, као и сузбијање активности реуматског процеса и спречавање тешких инвалидизирајућих компликација реуматске грознице (РГГ са срчаним обољењима).

Сви пацијенти са сумњом на акутну реуматску грозницу треба да буду хоспитализовани ради дијагнозе и лечења.

Лечење реуматске грознице лековима

Од тренутка успостављања реуматске грознице, прописује се лечење пеницилинима како би се осигурало уклањање БГС из назофаринкса. Од пеницилина се најчешће користе бензатин бензилпеницилин или феноксиметилпеницилин. Препоручене дневне дозе бензатин бензилпеницилина су: за децу - 400.000-600.000 ИЈ, за одрасле - 1,2-2,4 милиона ИЈ интрамускуларно једнократно. Феноксиметилпеницилин се препоручује одраслима у дози од 500 мг орално 3 пута дневно током 10 дана.

Алгоритам лечења стрептококног фарингитиса:

• Феноксиметилпеницилин (Оспен 750) 1,5 г/дан, 10 дана: 500 мг (таблете) 3 пута дневно орално или 750.000 ИЈ/5 мл (сируп) 2 пута дневно.
• Амоксицилин 1,5 г/дан, 10 дана: - 500 хиљада (таблета) 2-3 пута дневно орално, без обзира на унос хране.
• Бензатин бензилпеницилин 1,2-2,4 милиона јединица интрамускуларно једном. Препоручљиво је прописати за:
  • сумњива сарадња пацијената у погледу оралног узимања антибиотика;
  • присуство реуматске грознице у историји болести пацијента или код блиских рођака;
  • неповољни социјални и животни услови;
  • епидемије А-стрептококне инфекције у предшколским установама, школама, интернатима, факултетима, војним јединицама итд.
• Цефалексин - 10 дана: - 500 мг 2 пута дневно орално.
• У случају нетолеранције на ß-лактамске антибиотике - макролиде - 10 дана (укључујући азитромицин - 5 дана).
• У случају нетолеранције на ß-лактамске антибиотике и макролиде - клиндамицин 300 мг 2 пута дневно орално, са доста воде, током 10 дана.

Пеницилине треба увек сматрати лековима избора у лечењу АРЛ, осим у случајевима индивидуалне нетолеранције, када се прописују макролиди или линкозамиди. Од макролида, еритромицин се најчешће користи у дози од 250 мг орално 4 пута дневно.

Пацијентима са нетолеранцијом и на ß-лактаме и на макролиде прописују се линкозаниди, посебно липкомицин 0,5 г орално 3 пута дневно (10 дана).

Приликом проучавања дугорочне прогнозе реуматске грознице и анализе учесталости срчаних мана током године након напада, према Кокрејновом прегледу, није пронађен поуздан ефекат антиинфламаторног лечења. Међутим, закључак о неефикасности овог ефекта није довољно поткрепљен, будући да је у мета-анализи осам студија које су аутори навели, већина њих била из 50-60-их година XX века. Овим радовима су недостајали најважнији принципи висококвалитетне клиничке праксе, као што је принцип рандомизације. У том смислу, аутори мета-анализе сматрају да је неопходно спровести мултицентричне рандомизоване плацебо контролисане студије како би се проучила ефикасност антиинфламаторних ефеката код реуматског кардитиса.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Превенција реуматске грознице

Циљ превенције је спречавање рецидива реуматске грознице. Рецидиви су најчешћи у року од 5 година након првог напада. Иако се број рецидива смањује са повећањем старости пацијента, они се могу развити у било ком тренутку.

Примарна превенција реуматске грознице обухвата низ стратешких аспеката:

• дијагноза стрептококне инфекције;
• лечење стрептококне инфекције;
• стрептококна имунизација;
• друштвено-економске активности;
• развој метода за предвиђање болести.

Секундарна превенција је скуп мера усмерених на спречавање акутне респираторне стрептококне инфекције код пацијената који су претрпели реуматски напад.

Превенцију рецидива реуматске грознице треба одмах прописати у болници након завршетка 10-дневног лечења пеницилинима (макролиди, линкозамиди). Класични парентерални режим је бензатин бензилпеницилин 1,2-2,4 милиона јединица интрамускуларно једном у 3-4 недеље. У случају алергије на пеницилине, може се користити еритромицин 250 мг два пута дневно.

Секундарна превенција реуматске грознице

Припрема		Дозирање
Бензагина бензилпеницилијум		1,2-2,4 милиона ИЈ сваке 3-4 недеље интрамускуларно
За алергије на пеницилине - еритромицин		250 мг 2 пута дневно

Пацијенти који су подвргнути операцији срца због реуматске болести срца подвргавају се секундарној превенцији доживотно.

Трајање секундарне превенције реуматске грознице

Категорија пацијената	Трајање
РЛ са кардитисом и валвуларном болешћу	Најмање 10 година након последње епизоде и најмање до 40. године. Понекад доживотна профилакса
РЛ са кардитисом, али без валвуларних лезија	10 година или до 21 године
РЛ без кардитиса	5 година или до 21 године

Превенција инфективног ендокардитиса је индицирана свим пацијентима који су имали реуматску грозницу са формирањем срчане мане, у следећим ситуацијама:

• стоматолошке процедуре које изазивају крварење;
• операције на ОРЛ органима (тонзилектомија, аденоидектомија);
• процедуре на респираторном тракту (бронхоскопија, биопсија слузокоже);
• хируршке интервенције у абдоминалној дупљи, генитоуринарном тракту, гинеколошкој сфери.

Прогноза реуматске грознице

Рецидиви реуматске грознице су чешћи у детињству, адолесценцији и младој одраслој доби и јављају се првенствено код особа које су имале умерен до тешки кардитис, посебно у случајевима развоја реуматске болести срца.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Реуматска грозница - историја проблема

Реуматска грозница је једна од најстаријих људских болести: помиње се у раној литератури Кине, Индије и Египта. Хипократова „Књига болести“ (460-377. п. н. е.) први је описала типични реуматски артритис: повремено упалу многих зглобова, са отоком и црвенилом, јаким болом, која није опасна по живот пацијентима и примећена је углавном код младих људи. Прва употреба термина „реуматизам“ за описивање артритиса приписује се римском лекару Галену из 2. века. Термин „реуматизам“ потиче од грчке речи „rheumatismos“ и значи „ширење“ (по целом телу). Као активни представник хуморалног концепта порекла разних болести, укључујући артритис, Гален је сматрао ове болести врстом катара. Галенов велики ауторитет и спор напредак знања у овој области допринели су чињеници да је Галеново разумевање суштине клиничке слике болести трајало до 17. века, када се појавио рад Бајлуа (Бајуа), који је себе називао Балонијем. Студију „Liber cle Rheumatismo et pleuritiddorsal“ објавио је постхумно његов нећак тек 1642. године. Садржала је опис болести. „Реуматизам се налази по целом телу и праћен је болом, напетошћу, врућином, знојем... код артритиса се болови понављају у одређеним интервалима и у одређеним периодима.“

Изузетни лекар 17. века Сиденхам, нешто касније од Баилилуа, јасно је описао реуматски артритис: „Најчешће се болест јавља у јесен и погађа младе и људе средњих година - у најбољим годинама живота... пацијенти осећају јаке болове у зглобовима; овај бол се помера са места на место, редом у свим зглобовима, и коначно захвата један зглоб са црвенилом и отоком“, Сиденхаму се приписује први опис и препознавање хореје као реуматске болести.

Први извештаји о оштећењу срца код реуматских болести зглобова појавили су се крајем 18. века, али су се те чињенице сматрале уобичајеном комбинацијом две различите болести, а не као једна болест.

Енглески лекар Питкерн (1788) био је један од првих који је препознао везу између реуматске грознице и срчаних обољења. Питкерн је први приметио честе срчане болести код реуматизма. Претпоставио је заједнички узрок срчаних и зглобних обољења и увео термин „реуматизам срца“.

Н.И. Соколски и Ж. Бујо су истовремено, али независно један од другог, успоставили директну органску везу између реуматског полиартритиса и реуматског кардитиса. Већина научника тог времена придавала је примарни значај развоју ендокардитиса и перикардитиса код реуматизма, професор Московског универзитета Г.И. Соколски је у свом раду „О реуматизму мишићног ткива срца“ (1836) идентификовао клиничке и анатомске облике реуматских болести срца - миокардитис, ендокардитис и перикардитис, посвећујући посебну пажњу реуматском миокардитису. Сујо је у свом „Клиничком водичу за болести срца“ (Париз, 1835) и „Клиничком водичу за зглобни реуматизам и закон подударности упале срца са овом болешћу“ (Париз, 1840) приметио високу преваленцију реуматских болести срца у облику валвулитиса и перикардитиса и формулисао свој чувени закон подударности реуматског полиартритиса и болести срца.

Радови Бујоа и Г.И. Соколског у историји развоја теорије реуматске грознице имали су значај научног подвига и постали су прекретница у разумевању ове болести. Са историјског и научног становишта, дефиниција реуматске грознице као болести Соколски-Бујо је потпуно оправдана.

Ромберг је 1894. године пронашао значајне инфилтрате на месту причвршћивања залиска код два преминула пацијента и бројне мале калусе везивног ткива у миокарду, што је потврдило реуматско оштећење миокарда. Ово је касније доказано у класичним радовима Ашофа, који је описао реуматске грануломе у миокарду 1904. године. В. Т. Талалајев (1929) заслужује изузетне заслуге за проучавање фаза развоја реуматског процеса. „Значај морфолошких критеријума реуматског кардитиса које су развили Ашоф и В. Т. Талалајев“, написао је А. И. Нестеров, „је толико велики да се реуматски грануломи с правом називају Ашоф-Талалајевљеви грануломи.“

Многи истакнути клиничари 20. века посветили су се проучавању проблема реуматске грознице и реуматских болести срца (РБС) (Боткин С.П., Давидовски И.В., Нестеров А.И., Струков А.И., итд.). Студије М.А. Скворцова су од великог значаја за клиничке и анатомске карактеристике реуматског кардитиса код деце. Године 1944, Т. Џонс је представио прву класификацију РЛ, која се у побољшаном облику користи до данас. Међутим, приликом проучавања домаће литературе, било је могуће утврдити да је 5 година пре појаве рада Т. Џонса, истакнути совјетски педијатар А.А. Кисел описао 5 главних критеријума Т. Џонса, називајући их „апсолутним знацима реуматизма“. Тврдио је да су „за реуматизам апсолутни знаци реуматски чворићи, кружни еритем, хореја и посебан облик артритиса који брзо прелази са једног зглоба на други. Присуство само једног од ових знакова коначно решава питање присуства реуматизма код детета. Можда би апсолутним знацима требало да се припише и потпуно јединствена срчана лезија код реуматизма, пошто не примећујемо сличну клиничку слику код деце са срчаном лезијом из других узрока. Срчана лезија реуматског порекла карактерише се сталним напредовањем срчане мане, а често се пацијент ни на шта не жали. Ова карактеристика се готово никада не јавља код срчане лезије другог порекла.“

Откриће главног система хистокомпатибилности од стране француског научника Ж. Даса 1958. године и клинички развој теме „Асоцијација HLA са различитим болестима“ који је започео 1967. године постали су предуслови за проучавање везе HLA са реуматском грозницом. Академик А. И. Нестеров је 1976. године написао да „савременим концептима реуматизма недостаје нешто веома важно, интимно, уграђено, вероватно, у индивидуалне карактеристике молекуларне структуре лимфоцита или карактеристике индивидуалног генског фонда“. Ова изјава највећег руског научника, реуматолога светског имена, показала се пророчанском. Од 1978. године, у иностранству и код нас се појављује нови правац у проучавању механизама предиспозиције реуматској грозници.

Захваљујући раду изузетног научника и нашег учитеља, академика А. И. Нестерова, развијени су допуне дијагностичких критеријума за реуматску грозницу, чиме је повећан њихов диференцијално-дијагностички значај. Темељно проучавање етиологије, клиничке слике и дијагностике реуматске грознице омогућило је А. И. Нестерову да постави проблем активног патолошког процеса и развије класификацију степена активности реуматског процеса, одобрену на симпозијуму социјалистичких земаља 1964. године и која је послужила као основа за стварање сличних класификација за друге реуматске болести. Он је написао: „Свака нова класификација није потпуно завршен систем знања и искуства, већ само кључна фаза у научном прогресу, која ће, како се знање акумулира, бити замењена новом етапом која ће открити и објаснити нове чињенице и нове научне и практичне хоризонте.“ Узимајући у обзир етиолошку улогу стрептокока у развоју реуматске грознице, у Институту за реуматизам Академије медицинских наука СССР-а (Државна установа „Институт за реуматологију Руске академије медицинских наука“), који је основао академик А. И. Нестеров, развијена је оригинална метода бицилин-аспиринске превенције рецидива болести.

Идеје о природи реуматске грознице и њеним клиничким и анатомским облицима које су се развиле у различитим земљама довеле су до различитих назива болести у историјском аспекту: „реуматска грозница“ (rheumatic fever) код англосаксонских аутора, „акутни зглобни реуматизам“ (rhumatisme areiculaire aigu) или, ређе, Бујоова болест (maladie de Bouillaud) код француских аутора, реуматски полиартритис или акутна реуматска грозница код немачких аутора. Тренутно је општеприхваћено да се болест назива реуматском грозницом.

Данас је акутна реуматска грозница једна од ретких реуматских болести чија је етиологија доказана. Несумњиво је да ову болест изазива бета-хемолитички стрептокок групе А (БХСГГ). Према фигуративном изразу академика А.И. Нестерова, „без стрептокока нема ни реуматизма ни његових рецидива“.