Вирусне хеморагичне грознице

Вирусне хеморагичне грознице су група посебних природних жаришних заразних болести које су регистроване на свим континентима света осим Аустралије.

Болести карактерише специфично оштећење система хемостазе (васкуларних, тромбоцитних и плазма веза) особе, вишеструка органска патологија са развојем тешких хеморагичних и интоксикационих синдрома и висока смртност.

Епидемиологија вирусних хеморагичних грозница

Већину вирусних хеморагичних грозница преносе зглавкари (комарци, мушице, крпељи) и представљају арбовирусне инфекције. Међутим, могућ је и директан пренос са особе на особу (Ласа, Сабии, Кримско-Конго, Марбург, Ебола вируси). Животињске (глодарске) секреције су такође важне у ширењу вирусних хеморагичних грозница (Ласа, Хантавируси). Глодари (пацови, мишеви) са асимптоматским носиоцем често играју посебну улогу у одржавању инфекције у природи. Могуће је одржати циркулацију вируса у дивљим условима код мајмуна и примата (жута грозница, денга). Природни резервоар болести није увек утврђен ( Ебола, Марбург, Сабик вируси).

Ризик од преноса вирусних хеморагичних грозница директним контактом са особе на особу

Аренавируси: вируси Јунин, Мацхупо, Гуанарито, Сабиа

Вирус	Болест	Пренос са човека на човека
1	2	3
АРЕНАВИРИДЕ
Аренавирус Ласа	Ласа хеморагијска грозница	Да
		Нозокомијални случајеви су ретки.
Јужноамеричке хеморагичне грознице (аргентинска, боливијска, венецуеланска, бразилска)	Да, ретко
	Нозокомијални случајеви су ретки.
БУЊАВИРИДЕ
Флебовирус грозница Рифтске долине	Хеморагијска грозница Рифтске долине	Не
Кримско-конгоански најровирус	Кримско-конгоанска хеморагијска грозница	Обично нозокомијални случајеви
Хантавируси: Хантаан, Пуумала, Добрава, Сеоул и други	Хеморагијска грозница са бубрежним синдромом	Не
Хантавирус Син Номбре и други	Хантавирусни плућни синдром	Не
FILOVIRIDAE
Филовируси: Марбург, Ебола	Марбург и Ебола ГЛ	Да, у 5-25% случајева
Флавивириде
Флавивирусна жута грозница	Жута грозница	Не
Флавивирус денге	Денга и денга ГЛ	Не
Флавивирус Омска хеморагична грозница	Омска хеморагијска грозница	Не
Флавивируси: болест шуме Кјасанур, хеморагијска грозница Алхурма	Болест шуме Кјасанур и хеморагијска грозница Алхурма	Не

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Шта узрокује вирусне хеморагичне грознице?

Вирусне хеморагичне грознице узрокују вируси који садрже РНК и припадају четири различите породице: Arenaviridae, Bunyaviridae, Filoviridae и Flaviviridae. Тренутно, ова група обухвата око 20 вируса. С обзиром на тежину вирусних хеморагичних грозница, способност брзог ширења, у складу са Међународним санитарним правилима (СЗО, 2005) класификоване су као опасне и посебно опасне заразне болести људи. Код многих вирусних хеморагичних грозница постоји значајан ризик од преношења инфекције директним контактом са пацијентом, што се може остварити, посебно, при ширењу болести у болничким условима. Узрочници вирусних хеморагичних грозница сматрају се потенцијалним агенсима биотероризма.

Патогенеза вирусних хеморагичних грозница

Патогенеза вирусних хеморагичних грозница до данас је слабо схваћена. Истовремено, утврђене су сличности у главним патогенетским и клиничким аспектима ових болести, што је омогућило да се обједине у једну групу, упркос чињеници да патогени припадају различитим породицама вируса које садрже РНК. Приликом проучавања патолошких процеса повезаних са патогенима вирусних хеморагичних грозница користе се експериментални модели (мајмуни, пацови); клиничких запажања пацијената је мало.

Сви вируси који изазивају хеморагичне грознице карактеришу се оштећењем различитих ћелија и ткива у телу пацијента. Од посебног значаја је способност вируса да оштете имунокомпетентне ћелије које играју важну улогу у антиинфективном имунитету, услед чега пацијенти развијају тешку имуносупресију и високу виремију. Најтежа имуносупресија и виремија се примећују код пацијената са фаталним током болести, са развојем фулминантног токсичног шока, у чијој патогенези главну улогу играју проинфламаторни цитокини. Ниски титри специфичних антитела такође су повезани са имуносупресијом код вирусних хеморагичних грозница, посебно у раним фазама тешких болести.

Као и многи вируси који садрже РНК, узрочници хеморагичних грозница имају много фактора патогености који обезбеђују адхезију, инвазију и репликацију у различитим ћелијама. Важан патогенетски аспект уношења вируса у различите ћелије људског тела је присуство различитих молекула на површини ових ћелија (интегрини, лектини, гликопротеини итд.), који играју улогу специфичних површинских рецептора. Вируси се реплицирају у моноцитима, макрофагима, дендритичним ћелијама, ендотелним ћелијама, хепатоцитима и у ћелијама коре надбубрежне жлезде. Експерименталне студије на мајмунима зараженим вирусом еболе показале су да патоген првенствено погађа моноците, макрофаге и дендритичне ћелије у раним фазама; истовремено, ендотелне ћелије су погођене касније. Истовремено, рано оштећење ендотела је карактеристично за хантавирусне хеморагичне грознице, иако се верује да је то последица индиректног оштећења вирусима. Имунолошки аспекти репликације вирусних хеморагичних грозница у људском телу тренутно се само проучавају.

Механизми оштећења ендотела код вирусних хеморагичних грозница остају слабо схваћени и дискутабилни. Утврђена су два механизма: имунолошки посредовано (дејство имуних комплекса, компоненти система комплемента, цитокина) и директно (цитотоксично) оштећење ендотела као резултат репликације вируса. Смањено функционално стање ендотела код вирусних хеморагичних грозница доприноси развоју широког спектра лезија - од повећане васкуларне пропустљивости до масивног крварења. Код ебола грознице експериментално је показано да је оштећење ендотела углавном повезано са имунопатолошким реакцијама, а репликација вируса у ендотелу се бележи само у касним фазама инфективног процеса. Истовремено, код Ласа грознице је утврђено да се репликација вируса у ендотелу јавља у најранијим фазама болести, али без израженог структурног оштећења ћелија.

Уз лимфоидна ткива људског тела, која садрже велики број макрофага, важне мете за оштећење вирусима хеморагијске грознице су ћелије јетре, бубрега и надбубрежних жлезда. У развоју вирусних хеморагичних грозница код мајмуна у експерименталним условима откривени су различити степени оштећења јетре, али ове лезије ретко доводе до смртоносних исхода. Изузетак је жута грозница, код које је оштећење јетре важан патогенетски аспект болести. Жута грозница се карактерише директном корелацијом између нивоа серумских АЛТ и АСТ са степеном оштећења јетре, што има прогностички значај код ове болести. Све вирусне хеморагичне грознице карактерише смањење протеинско-синтетичке функције јетре, што се манифестује смањењем нивоа фактора коагулације плазме, што доприноси развоју хеморагичног синдрома. Поред тога, смањена синтеза албумина доводи до смањења осмотског притиска плазме, што резултира развојем периферног едема, што је посебно карактеристично за Ласа грозницу.

Оштећење бубрега је углавном повезано са развојем серозно-хеморагичног едема интерстицијалне супстанце пирамида, тубуларне некрозе и, као резултат тога, развоја акутне бубрежне инсуфицијенције.

Оштећење ћелија надбубрежне коре прати развој хипотензије, хипонатремије и хиповолемије. Смањена функција надбубрежне коре игра важну улогу у развоју токсичног шока код пацијената са вирусном хеморагичном грозницом.

Експерименталне студије су показале да се вирусне хеморагичне грознице карактеришу развојем некротичних процеса у слезини и лимфним чворовима са минимално израженим феноменима инфламаторне реакције ткива. Као резултат тога, већина вирусних хеморагичних грозница карактерише се брзо прогресивном лимфопенијом (код хантавирусних хеморагичних грозница - чешће лимфоцитозом). Упркос развоју значајне лимфопеније, утврђена је минимална репликација вируса у лимфоцитима. У експерименту са ебола, марбург и аргентинском хеморагичном грозницом показано је да је лимфопенија повезана углавном са израженом апоптозом лимфоцита због значајне синтезе ТНФ-а, азот-оксида, проинфламаторних цитокина. Мало је података о развоју неутрофилије са померањем траке у почетном периоду вирусне хеморагичне грознице.

Вируси хеморагијске грознице код људи и примата индукују експресију вишеструких инфламаторних и антиинфламаторних медијатора, укључујући интерфероне, интерлеукине (Ib, 6, 10, 12), TNF-α, као и азот-оксид и реактивне врсте кисеоника. Студије ин витро на различитим људским ћелијама показале су да вируси хеморагијске грознице стимулишу ослобађање бројних регулаторних медијатора. Висока експресија биолошки активних медијатора у крви доводи до имунолошког дисбаланса и прогресије болести. Утврђена је директна веза између нивоа цитокина (IL-Ib, 6, TNF-α) и тежине вирусних хеморагичних грозница.

Последњих година доказана је важна улога азотног оксида у настанку патолошких процеса код вирусних хеморагичних грозница. Повећана синтеза азотног оксида доводи, с једне стране, до активације апоптозе лимфоидног ткива, а са друге стране, до развоја изражене дилатације микроциркулаторног корита са артеријском хипотензијом, што игра важну улогу у развоју патогенетских механизама токсичног шока.

Улога интерферона различитих типова у патогенези вирусних хеморагичних грозница није у потпуности проучена. Код многих вирусних хеморагичних грозница, у крви пацијената се примећују високи нивои интерферона типа 1 и 2.

Поремећаји у систему хемостазе карактеришу се развојем хеморагичног синдрома: крварење, присуство петехија на кожи и слузокожи. Истовремено, масивни губитак крви код вирусних хеморагичних грозница је редак, али чак и у тим случајевима смањење волумена крви није водећи узрок смрти. Хеморагични осипи на кожи као манифестације оштећења микроциркулаторног корита обично су локализовани у пазуху, препонама, грудима и лицу, што се чешће примећује код еболе и марбуршке грознице. Све ВХФ карактерише развој микрохеморагија у многим унутрашњим органима.

Тромбоцитопенија је чест симптом многих вирусних хеморагичних грозница (мање изражена код Ласа грознице); истовремено, код апсолутно свих грозница примећује се нагло смањење функционалне активности тромбоцита. Ово је повезано са израженом инхибицијом синтезе мегакариоцита - прекурсора тромбоцита. Као резултат смањења броја тромбоцита и њихове функционалне активности, функционално стање ендотела је значајно нарушено, што погоршава развој хеморагичног синдрома.

Питање генезе развоја DIC синдрома код вирусних хеморагичних грозница до данас није решено. Већина истраживача сматра поремећаје у систему хемостазе код вирусних хеморагичних грозница као неравнотежу у активацији система коагулације и антикоагулације. У крвном серуму се одређују многи маркери DIC синдрома: повећани нивои фибриногена, фибрина и производа разградње фибриногена (FDP), D-димера, активатора фибринолизе у плазми, смањен протеин C, промене активираног парцијалног тромбинског времена (APTT). Развој DIC синдрома код пацијената са вирусном хеморагичном грозницом, посебно често примећен код еболе, марбуршке, кримско-конгоанске, рифтске долине, аргентинске грознице и хантавирусног плућног синдрома, изузетно је неповољан знак.

Симптоми вирусних хеморагичних грозница

Период инкубације вирусне хеморагичне грознице варира од 4 до 21 дан, најчешће 4-7 дана. Симптоми вирусне хеморагичне грознице карактеришу се:

1. акутни почетак болести, фебрилна грозница, тешки симптоми интоксикације (главобоља, мијалгија, бол у зглобовима), често бол у стомаку, могућа дијареја;
2. знаци оштећења васкуларног ендотела (посткапиларна мрежа) са појавом хеморагичног осипа на кожи и слузокожи, развој крварења (гастроинтестиналног, плућног, материчног итд.), ДИЦ синдрома;
3. чест развој отказивања јетре и бубрега са фокалном и масивном некрозом у ткиву јетре и бубрега (тубуларна некроза), вишеструка органска патологија - карактеристично оштећење плућа и других органа (миокардитис, енцефалитис, итд.);
4. тромбоцитопенија, леукопенија (ређе леукоцитоза), хемоконцентрација, хипоалбуминемија, повећање АСТ, АЛТ, албуминурија;
5. могућност развоја латентних облика и субклиничког тока болести са израженом сероконверзијом код свих вирусних хеморагичних грозница.

Дијагноза вирусних хеморагичних грозница

Лабораторијска дијагностика вирусне хеморагијске грознице заснива се на одређивању специфичних антитела (на IgM и IgG) у ELISA тесту и одређивању специфичне вирусне РНК у PCR; вирусолошке студије се спроводе ређе. У сложеним дијагностичким случајевима са фаталним исходом, који није потврђен резултатима серолошких студија, вирус се може изоловати из обдукционог материјала. Истовремено, треба имати на уму да ако се не поштују мере безбедности, рад са зараженим материјалом може изазвати накнадне лабораторијске и нозокомијалне случајеве вирусних хеморагичних грозница.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Лечење вирусних хеморагичних грозница

Патогенетски третман вирусне хеморагичне грознице, усмерен на детоксикацију, рехидратацију и корекцију хеморагичног синдрома, је главни третман у већини случајева вирусних хеморагичних грозница. Антивирусни третман вирусне хеморагичне грознице рибавирином је ефикасан код вирусних хеморагичних грозница изазваних само неким вирусима из породица Arenaviridae и Bunyaviridae.

Како се спречавају вирусне хеморагичне грознице?

Потребно је следеће: хитна хоспитализација пацијента у посебном боксу са смањеним атмосферским притиском, изолација узорака зараженог биолошког материјала добијених од њега, благовремено обавештавање здравствених органа о случају болести. Брига о пацијенту и рад са зараженим материјалом спроводе се уз строго поштовање индивидуалних универзалних мера предострожности за особље. Сво особље такође подлеже изолацији. Неке вирусне хеморагичне грознице (жута грозница, кримско-конгоанска итд.) могу се спречити уз помоћ евентуалне специфичне профилактичке вакцинације медицинског особља.

Приликом контакта са пацијентом на удаљености мањој од 1 метра, медицинско особље ради у посебној одећи са наочарима и рукавицама, а такође користи респираторе за ваздух ако пацијент има повраћање, дијареју, кашаљ, крварење. Излучевине пацијента се обрађују и не испуштају у општу канализацију до 6 недеља периода опоравка или док се не добију негативни резултати лабораторијских тестова за сумњу на вирусну хеморагичну грозницу. Коришћени постељина се спаљује или обрађује у аутоклаву (без прикључка на општу канализацију).