Гоодпастуре синдром и болести бубрега

Гоодпастуре синдром, због присуства специфичних антитела на гломеруларне базалне мембране капилара и / или алвеола, приказан плућног крварења и брзо прогресивни гломерулонефритис.

[1], [2]

Епидемиологија

Синдром болести Гоодпастуре је први пут описан 1919. Године. ЕВ Гоодпастуре код 18-годишњег дечака са масовним плућним крварењем и акутном бубрежном инсуфицијенцијом која је умрла током епидемије грипа.

Инциденција Гоодпастуреовог синдрома у Европи не прелази 1 случај на 2 000 000 становника. Удио синдрома Гудпастеров међу свим врстама гломерулонефритис је 1-5%, док је у структури узрока ектрацапиллари гломерулонефритис полумесецима - 10-20%. Иако је болест свеприсутна, често се развија међу представницима раса Кавказоид. Синдром Гоодпастуре може се јавити код људи свих старосних доби. Први пик морбидитета је примећен у доби од 20-30 година, при чему мушкарци трпе углавном из реналних и плућних лезија. Други талас морбидитета пада у доби преко 50-60 година, а мушкарци и жене су болесни са истом фреквенцијом.

[3], [4], [5]

Узроци гоодпастуре синдром

Узроци Гоодпастуреовог синдрома нису познати.

• Развој Гоодпастуреовог синдрома повезан је са вирусном инфекцијом, посебно са вирусом грипа А2.
• средински фактори вероватно играју улогу у развоју окидач болести: било је извештаја о појаве Гудпастеров синдрома након изложености бензин, органским растварачима, употребе одређених лекова (пенициламина). Без обзира на улогу фактора животне средине у развоју аутоимунског процеса, важни су у појави оштећења плућа: познато је да се плућна хеморагија развија углавном код пушача.
• У последњих 10 година описани су развој Гоодпастуреовог синдрома после литхотрипсије удара таласа и опструкције уретера.
• Механизми стварања антитела на базалну мембрану гломеруларних капилара нису познати, али генетска предиспозиција може допринијети томе. Успостављена је веза између развоја Гоодпастуреовог синдрома са антигеном ХЛА класе ДР (ХЛА-ДР15 и ХЛА-ДР4).

Гоодпастуреов синдром је класичан примјер аутоимуне болести с антиинфламаторним механизмом развоја. У патогенези, кључну улогу играју антитела на базалну мембрану гломеруларних капилара.

• Циљ ових антитела је не-колагенски домен трећег ланца колагена типа ИВ базалне мембране гломерула ("Гоодпастуре Антиген", НЦИ 3ИВ).
  • Колаген тип ИВ се налази само у саставу базалних мембрана. Познато је да се састоји од 6 врста ланаца: а1-а6. У већини базалних мембрана различитих органа превладавају а1 и а2 ланци, док у базалној мембрани гломерула, ланци су ₃, ₄  и ₅. Сваки ланац колагена типа ИВ се састоји од централног колагенског домена, Н-терминалног колагена (домен 7С) и некалагинског Ц-терминала домена (НЦИ домена). Три а-ланца колагена типа ИВ формирају мономерну структуру која се везује за њихове НЦ1-домене помоћу дисулфидних веза.
  • Када Гоодпастуре синдром АТ гломеруларне базалне мембране капилара су уперена против НЦ1-домен и ₃ ланац колагена типа ИВ (НЦИ 3ИВ-АТ). Овај антиген поред базалних мембрана бубрега и плућа налази се у другим базалним мембранама: капиларима мрежнице, кохлеји, хороидном плексусу мозга.
• Везивање антитела на базалну мембрану гломеруларних капилара с њиховим мете у гломеруларним и алвеоларним мембранама прати се активирањем комплемента и узрокује изразито оштећење ткива.
• Недавно, у патогенези нефритиса, повезаним са антителима на базалну мембрану гломеруларних капилара, важна је улога и за активирање механизама ћелијског имунитета.

[6], [7]

Патогенеза

Пораст бубрега у Гоодпастуреовом синдрому је морфолошки представљен сликама фокалног сегментног некротизујућег гломерулонефритиса.

• Већ у раној фази болести у гломерула откривају сегментни некрозу васкуларних петљи, масиван инфилтрацију леукоцита, ломи гломеруларне базалне мембране.
• Након тога, долази до интензивног формирање Цресцентс, капсула састоји се од епителних ћелија и макрофага. Важна карактеристика нефритис повезане са антителима да гломеруларне базалне мембране капилара, синдром Гоодпастуре је да сви цресцент истовремено у једној фази еволуције (епителног), за разлику од осталих извођењима брзо прогресивни гломерулонефритис, у којима епителиални цресцент у биопсије комбинацији са влакнаст.
• Као прогресије болести у патолошког процеса може укључити све гломерула (диффусе гломерулонефритис) са укупном некрозе капиларних петљи, која брзо доводи до популарне нефросклерозу и завршној фази бубрежне инсуфицијенције.

Интерстицијске промене обично се комбинују са гломерулом и представљају инфламаторну инфилтрацију интерститиума, која се може развити као резултат штетног ефекта антитела на базалну мембрану тубулума. У будућности развија се интерстицијска фиброза. Би имунофлуоресцентна мицросцопи открива линеарну врсту ефекта ИгГ светло на гломеруларне базалне мембране у комбинацији са линеарном луминисценгном СОЦ комплемента компоненте у 60-70% пацијената. Нефритис повезане са антителима да гломеруларне базалне мембране капилара, ат Гудпастеров синдром назива типа И брзо прогресивни гломерулонефритис класификација Р. Глассоцк (1997).

[8], [9], [10]

Симптоми гоодпастуре синдром

Гудпастеров синдром могу да почну са појавом неспецифичних симптома (слабости, малаксалости, грозница, бол у зглобовима, губитак тежине), мање израженим у поређењу са сличним симптомима у системски васкулитис. Већ у деби болести, знаци анемије су могући,   чак иу одсуству хемоптизе. Међутим, главни симптоми Гоодпастуреовог синдрома су прогресивна бубрежна инсуфицијенција услед брзог прогресивног гломерулонефритиса и плућне хеморагије.

Лезија плућа

Хемоптиза  је први симптом Гоодпастуреовог синдрома код скоро 70% пацијената, који се обично појављује неколико мјесеци раније од знакова оштећења бубрега. Тренутно постоји благи пад инциденце плућне хеморагије, за који се верује да је последица смањења преваленције пушења. Истовремено са хемоптизом, пацијенти су узнемирени кратким дахом, кашљем.

Хемоптиза у тешкости у Гоодпастуреовом синдрому није у корелацији са интензитетом плућне хеморагије, која се може нагло развити и довести до смрти пацијента у року од неколико сати. У случају плућне хеморагије, примећен је брзи развој респираторне инсуфицијенције с повећањем диспнеја и цијанозе. У случајевима аускултације плућа, они слуша црепитацију у базалним деловима, понекад бронхијално дисање. Обе упорне хемоптизе и плућне хеморагије доводе до развоја постеморрхагичне анемије дефекције гвожђа. Брзо смањење хемоглобина у крви, чак и уз благу хемоптизу, омогућује дијагнозу плућне хеморагије. Радиолошки преглед открива фокалне или дифузне инфилтрате у базалним и централним деловима оба плућа, који се, по правилу, налазе симетрично. Типично, инфилтрати нестају у року од 48 сати, али често оштећење плућа компликује развој плућног едема или секундарне инфекције, што се рефлектује у радиографској слици. Након хапшења акутне епизоде, интерстицијска фиброза плућа се обично не развија.

[11]

Оштећење бубрега

Оштећење бубрега у Гоодпастуреовом синдрому може бити изолирано, али чешће је повезано са пулмоналном крварењем. У другом случају, симптоми гломерулонефритиса се јављају неколико седмица након дебелог плућа болести. Гломерулонефритис  се манифестује или путем микрометрија са умереном протеинуријом, која не прелази 2-3 г / дан, или акутним хладним синдромом. Непрочни синдром и хипертензија су ретки у Гоодпастуреовом синдрому. У већини случајева, болест одмах стиже брзом напретку са развојем олигурне реналне инсуфицијенције у наредних неколико недеља након појављивања првих симптома гломерулонефритиса. Олигурија у Гоодпастуреовом синдрому је неповољан прогностички знак. Прогрес бубрежне инсуфицијенције код таквих пацијената такође је последица плућне хеморагије с хипоксијом, анемијом, хиперхидрацијом и везивањем секундарне инфекције.

Дијагностика гоодпастуре синдром

Лабораторијска дијагноза Гоодпастуре синдрома

Најкарактеристичнији лабораторијски симптоми Гоодпастуреовог синдрома су анемија недостатка гвожђа и присуство сидерофага у спутуму. У лабораторијској студији се такође детектују леукоцитоза и повећање ЕСР.

Дијагностички знак Гоодпастуреовог синдрома је откривање антитела на базалну мембрану гломеруларних капилара у крви уз помоћ ензимског имуноассаиа.

[12], [13], [14]

Диференцијална дијагноза

Синдром Гоодпастуре-а треба сумњати на прво место клинички: комбинација оштећења плућа и бубрега код младе особе без знакова системских болести чини ову дијагнозу врло вјеројатном. Потешкоће са дијагнозом "Гоодпастуре синдрома" могу се десити код оштећења бубрега, прије оштећења плућа. Међутим, чак и без присуства симптома плућне крварења брзо прогресивни гломерулонефритис без знакова системске болести, вероватно указује Гудпастеров синдром. Потврда ове дијагнозе су антитела на гломеруларне базалне мембране крвних капилара и линеарног осветљавање ИгГ, често у комбинацији са компонентом СОЦ комплемента на гломеруларне базалне мембране у биопсије бубрега.

Диференцијална дијагноза Гудпастеров синдрома врши првенствено системски васкулитис, клиничке слике која заузима централно место синдромом плућног-ренал. Озбиљност плућног крварења у присуству брзо прогресивни гломерулонефритис, посебно доноси клиничку слику синдрома Гудпастеров и микроскопске полиангиитис. Тешкоће у диференцијалној дијагнози ових ситуација су погоршани чињеницом да скоро 10% пацијената са АНЦА-повезаног васкулитиса, већина одређивања бета-АНЦА (анти-миелопероксидаза), такође детектован циркулацији антитела гломеруларне базалне мембране капилара у серуму. Код ових пацијената, болест више личи васкулитиса од болести повезане са присуством антитела на гломеруларне базалне мембране капилара, са бољим одговором на лечење.

[15], [16], [17], [18], [19], [20], [21],

Третман гоодпастуре синдром

Лечење Гоодпастуреовог синдрома захтева употребу глукокортикоида и цитотоксичних лекова у комбинацији са сесијама плазмеферезе.

• Када је концентрација креатинина у крви мањи од 600 микромола / л преднисолоне примењују орално у дози од 1 мг / кг телесне тежине на дан, а циклофосфамид у дози од 2-3 мг / кг телесне тежине дневно. Након постизања стабилног клиничког ефекта, доза преднизолона се постепено смањује у наредних 12 недеља, а циклофосфамид се потпуно елиминише након 10 недеља терапије. Терапија са имуносупресивним лековима комбинује се са интензивном плазмахерезом, која се изводи свакодневно. У случају ризика од развоја плућне хеморагије, неке уклоњене плазме замењују свежом замрзнутом плазмом. Стабилни ефекат се развија након 10-14 сесија плазмеферезе. Овај режим лијечења Гоодпастуреов синдром омогућава вам да побољшате функцију бубрега у скоро 80% пацијената, а смањење азотемије почиње неколико дана након појаве плазмаферезе.
• Када је садржај креатинина у крви више од 600 микромола / л агресивне терапије неефикасан и унапређење бубрежне функције је могуће само у малом броју пацијената са недавне историје болести, брзо прогресија (за 1-2 недеље) и биопсија бубрега у присуству потенцијално реверзибилне промена. У овим ситуацијама главна терапија се спроводи у комбинацији са сједницама хемодијализе.

У случају развоја погоршања Гоодпастуреовог синдрома, исти терапијски режим се користи као у деби болести.

Подаци о трансплантацији бубрега код пацијената са Гоодпастуреовим синдромом су мали. Узимајући у обзир чињеницу да након трансплантације могу повећати производњу антитела на гломеруларне базалне мембране капилара, препоручује се за Гудпастеров синдром носи само најраније 6 месеци након нестанка антитела из циркулације. Сви пацијенти са бубрега трансплантација треба пажљиво праћење, који се састоји у контроли сабирање и концентрације креатинина хематурија одређивање титра антитела на гломеруларне базалне мембране капилара у динамици. Повратак нефритиса који је повезан са антителима на базалну мембрану гломеруларних капилара примећен је у графту у 1-12% случајева.

Прогноза

У неблаговремени дијагнози Гоодпастуреовог синдрома, који подразумева одлагање иницирања терапије, прогноза код пацијената са Гоодпастуреовим синдромом је неповољна. У овим случајевима, пацијенти умиру од фулминантне плућне хеморагије или убрзања уремије.

Рано лечење Гудпастеров синдрома, у циљу уклањања антитела гломеруларне базалне мембране крвних капилара и сузбијање њихових производа (коришћењем плазмом у комбинацији са кортикостероидима и цитостатика лекове) може довести до растерећења акутне епизоде болести. Међутим, концентрација креатинина у крви која прелази 600 ммол / л у време постављања дијагнозе је неповољна у односу на реналне прогностички фактор, чак иу одсуству плућног крварења. Код таквих пацијената, по правилу се развија иреверзибилна хронична бубрежна инсуфицијенција упркос активној имуносупресивној терапији.

Гоодпастуре-ов синдром када је то могуће рано понављање реналне плућног синдрома развијају у случајевима када су главни клинички знаци болести су потиснуте уз помоћ кортикостероида и имуносупресивних лекова, и титра антитела на гломеруларне базалне мембране капилара у крви још није вратила у нормалу. Код ових пацијената, прекид плазмафереза сесија или, чешће, спајање интерцуррент инфекцију могу изазвати ново повећање титра антитела на гломеруларне базалне мембране од капилара и развој клиничких симптома. Погоршања Гудпастеров синдром након адекватног третмана првог епизоду описује, али је веома ретка и јавља се у многим година од почетка болести спонтано или након фази инфекције. Пошто је дијагноза проблема "Гудпастеров синдром" изазива у овим случајевима, лечење је раније покренут, а исход је бољи од прве епизоде болести.

Упркос тренутној употреби агресивне имуносупресивне терапије, смртност у акутном периоду Гоодпастуреовог синдрома варира од 10 до 40%.

[22], [23]