Цистична фиброза

Цистична фиброза - генетска аутозомно рецесивно моногенских болест коју карактеришу умањањем секрецијом егзокрине жлезде виталне органе са лезија првенствено респираторног и дигестивног система, озбиљне и неповољну прогнозу.

[1]

Епидемиологија

Инциденца цистичне фиброзе варира од 1: 2.500 до 1: 4.600 новорођенчади. Годишње на свету рођено је око 45000 пацијената са цистичном фиброзом. Учесталост гена носилаца цистична фиброза 3-4%, широм света, има око 275 милиона људи - .. Носиоци гена, од чега је око 5 милиона живи у Русији, око 12,5 милиона -. У ЦГ земаља.

[2], [3], [4], [5], [6],

Узроци цистична фиброза

Цистична фиброза се преноси аутозомним рецесивним типом. Ген цистичне фиброзе налази се у 7 аутосома, садржи 27 егзона и састоји се од 250.000 парова нуклеотида.

У једном гену, могуће су многе мутације, од којих је сваки карактеристичан за одређену популацију или географску регију. Описано је више од 520 мутација, од којих је најчешћи делта-П-508, тј. Замена аминокиселине фенилаланина на 508 позиција.

[7], [8]

Патогенеза

Због мутација ген цистичне фиброзе поремећена је структура и функција протеина који се назива ЦФТР-цистични фиброзни трансмембрански регулатор. Овај протеин игра улогу хлорида канала укључена у воде електролита метаболизма епителне ћелије бронхопулмонална система, гастроинтестиналног тракта, панкреаса, јетре, репродуктивни систем. Као резултат повреде функције и структуре ЦФТР протеина, јонови хлора се акумулирају унутар ћелије. Цл ^- ). Ово доводи до промене електричног напона у лумену излазне канала, чиме улазе у велике количине натријумових јона (На ⁺ ) из лумена у протоку ћелија и додатно побољшана апсорпција воде из перицеллулар простору.

Због ових промена не згусне најскривеније егзокрине жлезде, њена евакуација је сломљено, што доводи до изречених секундарних поремећаја органа и система, најизраженији у бронхопулмонарних и дигестивног система.

Бронхије развијају хронични инфламаторни процес различитог интензитета, у великој мери ремети функција Цилијарне епитела, слуз постаје веома вискозан, дебео, веома тешко да буде евакуисан, примећено је стагнације формира бронхиоло- и бронхиектаза, који постаје све више превладавају током времена. Ове промене доводе до повећања хипоксије и формирања хроничног плућног срца.

Пацијенти са цистичном фиброзом су изузетно предиспонирани на развој хроничног запаљеног процеса у бронхопулмоналном систему. Ово је због изразитих оштећења у систему локалне бронхопулмоналне заштите (снижавање нивоа ИгА, интерферона, фагоцитичке функције алвеоларних макрофага и леукоцита).

Важна улога у развоју хроничног упале у бронхопулмоналном систему припада алвеоларним макрофагама. Они производе велики број ИЛ-8, што драматично повећава хемотаксију неутрофила у бронхијалном стаблу. Неутрофили акумулирају у великим количинама у бронхије и заједно са епителне ћелије луче мноштво прововоспалителних цитокине, укључујући ИЛ-1, 8, 6, фактор некрозе тумора, и леукотриена.

Важну улогу у патогенези лезија бронхопулмоналног система игра и висока активност ензимске еластазе. Постоји егзогена и ендогена еластаза. Први је произведен од бактеријске флоре (нарочито Псеудомонас аеругиноса), други са неутрофилним леукоцитима. Еластаза уништава епител и друге структурне елементе бронхија, што доприноси даљем поремећају муцоцилијарног транспорта и најбрже настанку бронхиектасија.

Неутрофилни леукоцити такође излучују друге протеолитичке ензиме. Они се супротстављају ефектима протеолитичких ензима и, стога, штите бронхопулмонални систем од њиховог штетног дејства а1-анприпинсина и секреторног инхибитора леукопротеаза. Међутим, нажалост, код пацијената са цистичном фиброзом, ови заштитни фактори су потиснути значајном количином неутрофил протеазе.

Све ове околности доприносе увођењу инфекције у бронхопулмонални систем, развоју хроничног гнојног бронхитиса. Поред тога, треба напоменути да је неисправан протеин кодиран геном за цистичну фиброзу, мења функционално стање бронхијалне епитела, што погодује пријањање бактерија на бронхијалне епител, нарочито Псеудомонас аеругиноса.

Поред патологије бронхопулмоналног система у цистичној фибрози, постоји и значајан пораз панкреаса, желуца, дебелог и танког црева и јетре.

[9], [10], [11],

Симптоми цистична фиброза

Цистична фиброза се манифестује у различитим клиничким симптомима. Код новорођенчади, болест се може манифестовати помоћу мецонијалног илеуса. Због недостатка или чак потпуног одсуства трипсина, мецонијум постаје веома густ, вискозен, акумулира у илеокецалном региону. Даље развијати илеус, која се манифестује са интензивном повраћање жучи, надутости, услед недостатка симптома мецониум перитонитис, брзог раста клиничких манифестација синдрома тешке интоксикације. Дијете може умрети у првим данима живота, осим ако се не изведе хитна хируршка интервенција.

У мање тежим случајевима, карактеристичан знак цистичне фиброзе је обилна, честа столица, маст, са пуно масти, са врло непријатним мирисом. У 1/3 болесника постоји пролапс ректума.

Касније, дисфункција црева се наставља код пацијената, развија се малабсорпцијски синдром, тешка повреда физичког развоја, тешка хиповитаминоза.

У првој или другој години живота дјетета појављују се симптоми бронхопулмоналног система (благи облик болести), који се манифестује кашљем који може бити изузетно изражен и личи на кашаљ у великом кашљу. Кашаљ праћен цијанозом, краткотрајним дахом, одвајањем дебелог спутума, у почетку мукозним, а затим гнојним. Постепено се формира клиничка слика хроничног опструктивног бронхитиса и бронхиектазиса, емфизема плућа и респираторне инсуфицијенције. Деца су изузетно подложна акутним респираторно-вирусним и бактеријским инфекцијама, што доприноси погоршању и прогресији бронхопулмоналне патологије. Могући развој инфективно зависне бронхијалне астме.

Код дјеце школског узраста, цистична фиброза може се манифестовати као "црева челика". Пацијенти се жале на тешке пароксизмалне болове у абдомену, надимање, поновљено повраћање. Када палпирају стомак, идентификују се густе формације, које се налазе у пројекцији дебелог црева - измет, помешано са дебелим густим слузи. Деца су веома предиспонирана на развој хипохлорамичне алкалозе због прекомерног уклањања соли са знојем у врућем времену, док се на кожи дјетета појављује "слан мраз".

Пораст бронхопулмоналног система код одраслих

Пораз бронхопулмонална система код пацијената са цистичном фиброзом (плућна облик болести) се одликује развојем хроничног опструктивног бронхитиса Супуративни, бронхиектазије, хронична пнеумонија, емфизем, респираторном инсуфицијенцијом, плућну срца. Неки пацијенти развили пнеумоторакса и друге компликације цистичне фиброзе: ателектазе, плућа апсцеса, хемоптизу, плућним крварењем, инфекција-зависни бронхијалне астме.

Пацијенти се жале на болни пароксизмални кашаљ са врло вискозним, тешким за одвајање мукопурулентног спутума, понекад са примјесом крви. Осим тога, диспнеја је врло карактеристична у првом реду под физичким стресом, а затим у мировању. Диспнеа је због бронхијалне опструкције. Многи пацијенти се жале на хронични ринитис изазван полипозом и синуитисом. Такође постоји значајна слабост, прогресиван пад перформанси, честе акутне респираторно-вирусне болести. Приликом испитивања, пажња се посвећује благу кожи, отпуштању лица, цијанозама видљиве слузокоже, изразитој диспнеји. Са развојем декомпензованог плућног срца, појављује се едем на ногама. Може се згушнути терминални фаланги прстију руку у облику бокобраних штапића и ноктију - у облику сатних чаша. Прсни део добија облик бурета (због развоја емфизема).

Када се перкусије плућа утврде знакови звука емфизема - кутија, оштро ограничавање покретљивости плућне ивице, спуштање доње границе плућа. Са аускултацијом плућа откривено је тврдог дисања са продуженим издисањем, разблаженим сувим пиштољем, влажним средством и малим балонима. Са изговараним емфиземом плућа, дисање је оштро ослабљено.

[12], [13]

Екстраторакалне манифестације цистичне фиброзе

Екстрапулмонарне манифестације цистичне фиброзе могу бити прилично изражене и често се јављају.

[14], [15]

Пораз панкреаса

Недостатак ексокрина функције панкреаса различитог степена се примећује код 85% пацијената са цистичном фиброзом. Са незнатно лезија панкреаса малдигестион и малапсорпција синдрома одсутним, постоје само лабораторијски манифестације егзокрине инсуфицијенција (ниски нивои трипсина и липаза у крви и дванаестопалачном садржаја, често изражавао стеаторрхеа). Познато је да се у циљу спречавања синдрома малигне реакције, само 1 до 2% укупне липазе излучи. Клинички, манифестују се само значајна кршења екстерне секреторне функције.

У нормалним условима, секреција конзистенције течности, богата ензимима, производи се у ацини панкреаса. Са напретком секрета кроз издувни канал, обогаћена је водом и ањонима, и постаје још тежа. У цистичном фиброзом, због нарушавања структуре и функције регулатора трансмембрански (хлорида канала) у панкреасу тајне не стигне довољна ликуид постаје вискозан, а брзина њеног напредовања дуцтлесс успорава драматично. Тајни протеини се одлажу на зидове малих издувних канала, због чега се развија њихова опструкција. Као напредовала болест крају развити разарања и атрофију ацинуса - формирана хронични панкреатитис са егзокриног панкреаса. Ово се клинички одражава у развоју синдрома малдигестије и малабсорпције. Панкреаса инсуфицијенција је главни узрок масти малапсорпције у цистичном фиброзом, али обично се посматра по знатно изражен липазе недостатка. Форсхер анд Дурие (1991) указују да у одсуству панкреаса липазе и апсорбује масти се цепа за 50-60% због присуства желуца и пљувачке (сублингвалну) липаза активности која је близу доње границе нормалног. Поред повреде варења и апсорпције масти постоји повреда цепања и поновног апсорпцију протеина. Са фецесом, изгуби се око 50% протеина храњених храном. Апсорпција угљених хидрата трпи у мањој мери, упркос недостатку а-амилазе, али може бити знатно поремећена метаболизам угљених хидрата.

Пораз панкреаса се изражава у развоју синдрома малдигестије и малабсорпције са значајним губитком тежине, богатом масном столицом.

Развој малдигестион анд малапсорпција синдроми такође промовише тешку цревна жлезда дисфункција, ослабљену ослобађање и смањење цревног сока садржана цревне ензиме.

Синдроми малдигестије и малабсорпције се називају и цревни облик цистичне фиброзе.

Кршење инкременталне функције панкреаса (диабетес меллитус) примећено је код пацијената са цистичном фиброзом у касним стадијумима болести (код 2% деце и код 15% одраслих особа)

[16], [17], [18], [19]

Лезија јетре и жучних канала

Код 13% пацијената са мешаним и цревним цистичном фиброзом, развија се цироза. Најтипичније је код мутација В128Кс, делта-П508 и Кс1303К. Код 5-10% пацијената, пронађена је билијарна цироза са порталском хипертензијом. Према Велцх, Смитх (1995), клинички, морфолошки, лабораторијски, инструментални знаци оштећења јетре налазе се код 86% пацијената са цистичном фиброзом.

Многи пацијенти са цистичном фиброзом развијају и хронични холециститис, често калкулозни.

Кршење функције сексуалних жлезда

Код пацијената са цистичном фиброзом може доћи до азооспермије, што је узрок неплодности. Смањена плодност је такође карактеристична за жене.

Фазе

Постоје три степена озбиљности пулмонарног облика цистичне фиброзе.

Благи облик цистичне фиброзе карактерише ријетка егзацербација (не чешће него једном годишње), током периода ремисијског клиничког испољавања практично нису присутне, болесници могу радити.

Ток узмерне тежине - погоршање се примећује 2-3 пута годишње и траје око 2 месеца и дуже. У акутној фази примећује се интензиван кашаљ са тешким одвојеним спутумом, краткоћа даха чак и без значајног физичког напора, субфебрилне телесне температуре, опште слабости, знојења. У исто време постоји и повреда егзокрине функције панкреаса. У фази ремисије, радни капацитет није у потпуности враћен, а диспнеја се задржава током физичког напора.

Тешки курс карактерише веома често погоршање болести. Практично нема ремисија. На клиничкој слици, тешка респираторна инсуфицијенција, симптоматологија хроничног плућног срца, често декомпензирана, карактерише хемоптиза, је на челу. Постоји значајно смањење телесне тежине, пацијенти су потпуно онеспособљени. По правилу, озбиљна бронхопулмонална патологија прати изразито оштећење функције панкреаса.

[20], [21], [22], [23]

Обрасци

1. Бронхо-пулмоналне лезије
   • Понављана и рецидивна пнеумонија са продуженим током.
   • Абсцессед пнеумониа, еспециалли ин инфантс.
   • Хронична пнеумонија, посебно билатерална.
   • Бронхијална астма, отпорна на конвенционалну терапију.
   • Рекурентни бронхитис, бронхиолитис, посебно са сјемењем Псеудомонас аеругиноса.
2. Промене у гастроинтестиналном тракту
   • Меконијални илеус и његови еквиваленти.
   • Синдром поремећаја цревне апсорпције непознатог порекла.
   • Жутица опструктивна у новорођенчадима са дуготрајним током.
   • Цироза јетре.
   • Диабетес меллитус.
   • Гастроезофагеални рефлукс.
   • Холелитиаз.
   • Пролапсе ректума.
3. Промене у другим органима и системима
   • Поремећаји раста и развоја.
   • Одложени сексуални развој.
   • Мале неплодности.
   • Поли нос.
   • Сибси из породица са пацијентима са цистичном фиброзом.

[24]

Компликације и посљедице

Компликације из гастроинтестиналног тракта укључују:

• Диабетес меллитус се развија код 8-12% пацијената старијих од 25 година.
• Фибротска колонопатија.
• Мецониум илеус у неонаталном периоду (12% новорођенчади са цистичном фиброзом, дисталне интестиналне опструкције синдрома, ректални пролапс, пептички улкус и гастроесопхагеал рефлуксне болести.

Компликације из јетре:

• Масна дегенерација јетре (код 30-60% пацијената),
• Фокална жучна цироза, мултинодуларна ћелијска цироза и придружена порталска хипертензија.

Портална хипертензија понекад доводи до смрти због проширених вена једњака.

Преваленција холециститиса и холелитиозе је већа код пацијената са цистичном фиброзом него код других особа.

Одложени пубертет и смањена плодност и друге компликације. Већина мушкараца има азооспермију и неразвијеност вас деференса.

[25], [26]

Дијагностика цистична фиброза

Уобичајени тест крви карактерише анемија различите тежине, обично нормо- или хипохромна. Анемија има мултифакторску генезу (смањење апсорпције гвожђа и витамина Б12 у цревима услед развоја синдрома малабсорпције). Могућа леукопенија, са развојем гнојног бронхитиса и пнеумоније - леукоцитоза, повећање ЕСР.

Општа анализа урина - без значајних промена, у ријетким случајевима постоји безначајна протеинурија.

Копролошки преглед - постоји статорореја, креатореја. Бецкер (1987) препоручује мерење у фецесима цхимотрипсина и масних киселина. Пре одређивања цхимотрипсина у столици, неопходно је отказивање уноса дигестивних ензима најмање 3 дана пре испитивања. У цистичној фибрози смањена је количина химотрипсина у фецесу, а повећава се број масних киселина (нормално ослобађање масних киселина је мање од 20 ммол / дан). Требало би се узети у обзир да повећана излучивања са фецесом масних киселина такође примећују када:

• недостатак коњугованих масних киселина у танком цреву у инсуфицијенције јетре, опструкцијом жучног канала, значајно бактеријске колонизације танког црева (ово је праћено интензивним хидролизом жучних киселина);
• нилес;
• целиакија (са развојем синдрома малабсорпције);
• ентеритис;
• цревни лимфоми;
• Вхипплеова болест;
• алергије на храну;
• убрзан транзит прехрамбених маса за пролив различите генезе, карциноидни синдром, тиреотоксикоза.

Биохемијске анализе крви - смањење укупних нивоа протеина и албумина повећање алфа 2 и гама-глобулин, билирубина и трансаминаза (са обољењем јетре), смањена активност амилазе, липазе, трипсина и ниво калцијума гвожђа (на развој синдром малдигестион, малапсорпције).

Анализа спутума - присуство великог броја неутрофилних леукоцита и микроорганизама (са размазом спутума).

Испитивање апсорпционе функције танког црева и ексоцрина функције панкреаса откривене су значајне повреде.

Рентгенски преглед плућа - открива промене, чија озбиљност зависи од тежине и фазе болести. Најзначајније промјене су:

• повећање интензитета плућног узорка услед перибронхијалних интерстицијских промена;
• ширење корена плућа;
• образац лобуларног, субегменталног или чак сегментног ателектаза плућа;
• повећана транспарентност плућних поља, углавном у горњим деловима, ниско стојећа и недовољна покретљивост дијафрагме, проширење вагиналног простора (манифестација емфизема плућа);
• сегментне или полисегментарне инфилтрације плућног ткива (са развојем пнеумоније).

Бронцхограпхи - детектује промене изазвао тион опструктивне бронхијалне вискозитета спутум (бронхијална фрагментација пуњење контраст, неуједначени контуре бронхије лома феномен, значајно смањење броја бочних грана) и бронхоекгази (цилиндрични, Микед), локализован углавном у нижим плућима.

Бронхоскопија - открива дифузни гнојни бронхитис са обиљем количине густих, вискозних спутума и фибринозних филмова.

Спирограпхи - чак у раним стадијумима болести открива опструктивних тип неуспеха (смањење ФВЦ, ФЕВ1 индекс Тиффно), рестриктивни (смањена ВЦ) или чешће опструктивне-рестриктивну (смањен витални капацитет, ФВЦ, ФЕВ1, Тиффно индекс).

Тест зноја (проучавање електролита из зноја) од Гибсон и Цоок-а - стимулација знојења уз помоћ електрофорезе са пилокарпином, након чега следи одређивање у знојном хлориду. Доерехук (1987) описује узорак на следећи начин. Електрофореза пилокарпин се производи у подлактици, електрична струја је 3 мА. Након чишћења коже дестилованом водом, зној се сакупља помоћу филтер папира који се примењује на стимулисано подручје, покривено газом како би се избегло испаравање из њега. После 30-60 минута, филтер папир се уклања и елуира у дестилованој води. Измерите количину прикупљеног зноја. Да би се постигли поуздани резултати, неопходно је сакупљати најмање 50 мг (пожељно 100 мг) зноја.

Са концентрацијом хлорида више од 60 ммол / л, дијагноза цистичне фиброзе сматра се вероватном; при концентрацији хлорида више од 100 ммол / л - поуздан; док разлика у концентрацији хлора и натријума не би требало да прелази 8-10 ммол / л. Хадсон (1983) препоручује узорак са преднизолоном у граничној вредности садржаја натријума и хлорида (узимајући 5 мг орално током 2 дана, након чега следи електролити у зноју). Код особа које немају цистичну фиброзу, ниво натријума у зноју се смањује на вредност доње границе норме, уз цистичну фиброзу - не мења се. За свако дијете са хроничним кашљем препоручује се узорак за знојење.

Анализа крвних тачака или узорака ДНК на главним мутацијама гена цистичне фиброзе је најосетљивији и специфичнији дијагностички тест. Међутим, овај метод је погодан за земље у којима је фреквенца мутације делта-П508 изнад 80%. Поред тога, техника је веома скупа и технички сложена.

Пренатална дијагноза цистичне фиброзе - се врши одређивањем изоензима алкалне фосфатазе у амниотској течности. Ова метода је могућа са 18-20 недеља трудноће.

Главни критеријуми за дијагнозу цистичне фиброзе су следећи:

• индикације у историји ретардације детета у физичком развоју, понављајуће хроничне респираторне болести, поремећаји диспекти и дијареја, присуство цистичне фиброзе код блиских рођака;
• хронични опструктивни бронхитис, често рекурентни, са развојем бронхиектазе и емфизема, често рекурентне пнеумоније;
• хронични рекурентни панкреатитис са израженим смањењем ексоцрина, синдром малабсорпције;
• повећан садржај хлора у зноју пацијента;
• неплодност са очуваном сексуалном функцијом.

Успјешну дијагнозу и диференцијалну дијагнозу цистичне фиброзе олакшавају идентификацију ризичних група.

Програм прегледа цистичне фиброзе

1. Општа анализа крви, урина, спутума.
2. Бактериолошка анализа спутума.
3. Копролошка анализа.
4. Биохемијске анализе крви: одређивање укупних протеина и протеинских фракција, глукоза, билирубин, трансаминаза, алкална фосфатаза, гама глутамил трансфераза, калијум, калцијум, гвожђе, липазе, амилазе, трипсина.
5. Испитивање ексокрине функције панкреаса и функције абсорпције црева.
6. Рентгенска и плућна радиографија, ЦТ плућа.

7. ЕКГ.
8. Ехокардиографија.
9. Бронхоскопија и бронхографија.
10. Спирографија.
11. Тест зноја.
12. Консултације генетичара.
13. Анализа крвних тачака или узорака ДНК за главне мутације гена цистичне фиброзе.

[27], [28], [29], [30]

Третман цистична фиброза

Тип и тежина симптома цистичне фиброзе могу бити веома различити, тако да не постоји типичан план лечења, у сваком случају је индивидуалан.

Терапија се састоји од следећих мера лечења:

• Вежбе за дихање и постурална дренажа, помажући да се отарасе густог слузи која се акумулира у плућима. Неким методама чишћења дисајних путева потребна је помоћ чланова породице, пријатеља или пулмолога. Многи људи користе надувани грудни прслук који вибрира високом фреквенцијом.

• Лекови за удисање који врше бронходилаторе, одвод (муцолитика) и антибактеријске ефекте (нпр. Флуорокинолони).
• Препарати који садрже ензиме панкреаса за побољшање варења. Ови лекови се узимају са храном.
• Мултивитамини (укључујући витамине растворљиве у масти).

У 2015, ФДА је одобрила други лек за лијечење цистичне фиброзе, која утиче на дефективни протеин познат као ЦФТР. Први лек, тзв. ЦФТР модулатор, одобрен је 2012. Године. Очекује се да ЦФТР модулатори могу продужити живот неких људи са цистичном фиброзом већ десет година.

Хируршко лечење може бити потребно за лечење следећих респираторних компликација:

• Пнеумоторак, масивна рецидивна или упорна хемоптиза, назални полипи, упорни и хронични синузитис.
• Меконијална опструкција, интуссусцептион, пролапсе ректума.

Трансплантација плућа се изводи у терминалној фази болести.

Прогноза

Просечна старост преживљавања пацијената са цистичном фиброзом варира од 35 до 40 година. Просечна старост преживљавања код мушкараца је већа него код жена.

Захваљујући савременим стратегијама третмана, 80% пацијената постиже одраслу добу. Ипак, цистична фиброза значајно ограничава функционалне способности пацијента. Лек за ову болест још није развијен.

[31], [32]