Ахондроплазија

Постоји много ретких болести урођене природе, а једна од њих је кршење раста костију - ахондроплазија, што доводи до израженог несразмерног ниског раста.

У одељку о развојним аномалијама ИЦД-10, код ове врсте наследне остеохондралне дисплазије са дефектима у расту цевастих костију и кичме је К77.4 [1]

Епидемиологија

Статистика различитих студија у вези са преваленцијом ахондроплазије је двосмислена. Неки тврде да се ова аномалија јавља код једног новорођенчета од 10 хиљада, други - код једног од 26-28 хиљада, а трећи - 4-15 случајева на 100 хиљада. [2]

Такође постоје информације да када је отац старији од 50 година, учесталост ахондроплазије код деце је један случај код 1875 новорођенчади.

Узроци ахондроплазије

Узрок ахондроплазије лежи у кршењу остеогенезе, посебно једне од врста интраутериног окоштавања дијафизе цевастих костију скелета - интракартилагиног (ендохондралног) окоштавања, током којег долази до модификације хрскавице у коштано ткиво. За детаље погледајте -  Развој и раст костију

До кршења окоштавања дугих костију, односно фендрохохондроплазије долази услед мутација гена мембранских тирозин киназа - рецептора фактора раста фибробласта 3 (ФГФР3 на хромозому 4п16.3), што утиче на раст и диференцијацију ћелија. Присуство мутација ФГФР3 повезано је са генетском нестабилношћу и променама броја хромозома (анеуплоидија).

Дете прима ахондроплазију као аутосомно доминантну особину, односно прима једну копију мутантног гена (који је доминантан) и један нормалан ген на пару неполних (аутосомних) хромозома. Дакле, тип наслеђивања овог дефекта је аутосомно доминантан, а аномалија се може манифестовати код 50% потомака када се укрсти комбинација алела датог гена (генотипа).

Поред тога, мутације могу бити спорадичне, и, како показује пракса, у 80% случајева деца са ахондроплазијом рађају се родитељима нормалне висине.

Фактори ризика

Главни фактори ризика за рођење деце са ахондроплазијом су наследни. Ако један од родитеља има ову ману, вероватноћа рађања детета процењује се на 50%; у присуству ове аномалије код оба родитеља - такође 50%, али са 25% ризика од хомозиготне ахондроплазије, што доводи до смрти пре рођења или у раној деци.

Са годинама оца (ближе 40 година и више), ризик од нове мутације (де ново мутације) гена ФГФР3 се повећава.

Патогенеза

Објашњавајући патогенезу ахондроплазије, стручњаци истичу значај трансмембранског протеина тирозин протеин киназе (кодиран геном ФГФР3) у регулацији деобе, диференцијације и апоптозе ћелија у хрскавичном ткиву плоча за раст - хондроцита, као и нормалне развој скелета - остеогенеза и минерализација костију.

Током ембрионалног развоја, у присуству мутације гена, рецептори за фактор 3 раста фибробласта постају активнији. Јачање њихових функција омета пренос ћелијских сигнала и интеракцију ванћелијског дела овог протеина са факторима раста полипептидних фибробласта (ФГФ). Као резултат, долази до неуспеха: фаза пролиферације ћелија ткива хрскавице постаје краћа и њихова диференцијација започиње раније од прописаног времена. Све ово доводи до неправилног формирања и спајања костију лобање и коштане дисплазије - смањења дугих костију, што је праћено израженим ниским растом или патуљастином.

А две трећине случајева патуљака повезано је управо са ахондроплазијом.

Симптоми ахондроплазије

Ненормалан раст костију узрокује такве клиничке симптоме ахондроплазије као:

• изражен низак раст (несразмерни патуљасти раст) са просечном висином одрасле особе 123-134 цм; 
• скраћивање проксималних доњих и горњих удова са релативно нормалном величином трупа;
• скраћени прсти на рукама и ногама;
• увећана глава (макро или мегалоцефалија); [3]
• специфичне црте лица у облику избоченог чела и хипоплазије средњег дела лица - депресивни мост на носу.
• уски краниоцервикални спој. Неке бебе са ахондроплазијом умиру у првој години живота од компликација повезаних са краниоцервикалним спојем; Студије становништва показују да овај вишак ризика од смрти може износити и 7,5% без процене и интервенције. [4]
• Дисфункција средњег ува је често проблем [5]и ако се не лечи правилно, може довести до проводног губитка слуха довољне тежине да омета развој говора. Више од половине деце ће требати цев за изједначавање притиска. [6] Генерално, око 40% људи са ахондроплазијом има функционално значајан губитак слуха. Изражајни језик се такође често одлаже, мада је јака веза између губитка слуха и проблема са изражајним говором упитна.
• закривљеност ногу је врло честа код пацијената са ахондроплазијом. Више од 90% нелечених одраслих има неки степен наклона. [7] Богослужење је заправо сложена деформација која је резултат комбинације бочног нагиба, унутрашње тизијалне торзије и динамичке нестабилности колена. [8]

Дојенчад са ахондроплазијом карактерише хипотонија мишића, због чега касније почињу да уче вештине кретања и ходања. Ова развојна ометеност не утиче на интелигенцију и когнитивне способности. [9], [10]

Последице и компликације

За ову врсту наследне остеохондралне дисплазије карактеристичне су следеће компликације и последице:

• поновљене инфекције уха;
• опструктивна апнеа у сну;
• хидроцефалус;
• малоклузија и искривљени зуби:
• деформација ногу (варус или валгус) са променом хода;
• хипертрофирана  лордоза лумбалне кичме  или њена закривљеност (тораколумбална кифоза или лумбална сколиоза) - са боловима у леђима приликом ходања;
• болови у зглобовима (због неправилног постављања костију или компресије нервних корена);
• кичмена стеноза и компресија кичмене мождине; Најчешћа медицинска притужба у одраслом добу је симптоматска стеноза кичме која укључује Л1-Л4. Симптоми се крећу од повремене, реверзибилне клаудикације изазване вежбањем до озбиљног, неповратног оштећења функције ногу и уринарне континенције. [11] Шепавост и стеноза могу узроковати и сензорне (утрнулост, бол, осећај тежине) и симптоме покрета (слабост, посртање, ограничена издржљивост у ходу). Васкуларна хромост настаје због отока крвних судова након стајања и ходања и потпуно је реверзибилна у мировању. Спинална стеноза је стварна лезија кичмене мождине или нервног корена стенотичном кости кичменог канала и симптоми су неповратни. Симптоми локализовани на одређеном дерматому могу бити резултат стенозе отвора одређених нервних корена.
• смањење грудног региона са ограничењем раста плућа и смањењем њихове функције (у облику тешке отежано дисање). Током дојенчади, мала група људи са ахондроплазијом има рестриктивне проблеме са плућима. Мале дојке и повећана усклађеност грудног коша резултирају смањеним волуменом плућа и рестриктивном болешћу плућа  [12]

Остали ортопедски проблеми

• Слабост зглобова. Већина зглобова је хипермобилна током детињства. Генерално, ово има мало утицаја, са изузетком нестабилности колена код неких људи.
• Дискоидни бочни менискус. Ова новооткривена структурна абнормалност код неких људи може довести до хроничних болова у колену. [13]
• Артритис. Конститутивна активација ФГФР-3, као и код ахондроплазије, може заштитити од развоја артритиса. [14]
• Ацантхосис нигрицанс се јавља код око 10% људи са ахондроплазијом. [15]У овој популацији ово не одражава хиперинсулинемију или малигну неоплазму.

Хомозиготна ахондроплазија, узрокована биалеличним патогеним варијантама нуклеотида 1138 ФГФР3, озбиљна је болест са радиолошким променама које се квалитативно разликују од оних код андрондрозије. Рана смрт настаје као резултат респираторне инсуфицијенције услед малог грудног коша и неуролошких дефицита услед цервикомедуларне стенозе [Халл 1988].

Дијагностика ахондроплазије

Код већине пацијената, ахондроплазија се дијагностикује на основу карактеристичних клиничких знакова и радиографских налаза. Код новорођенчади или у одсуству одређених симптома, генетско тестирање - тест кариотипа - користи се за постављање тачне дијагнозе  . [16]

Када се врши  пренатална дијагностика  помоћу молекуларне генетике, тестови се могу обавити на узорку амнионске (амнионске) течности или хорионских ресица.

Знаци акондроплазије на  феталном ултразвуку  - скраћивање удова и типичне црте лица - визуализују се након 22 недеље трудноће.

Инструментална дијагностика такође укључује рендген скелета или  ултразвук костију . И радиографија потврђује дијагнозу на подацима као што су велика лобања са уским окципиталним фораменом и релативно малом базом; кратке цевасте кости и скраћена ребра; кратка и спљоштена тела пршљенова; сужени кичмени канал, смањена величина илијачних крила.

Диференцијална дијагноза

Потребна је диференцијална дијагноза са  хипофизним нанизмом (нанизмом) , урођеном спондилоепифизном и дијастрофичном дисплазијом, хипохондроплазијом, синдромима Схересхевски-Турнер и Ноонан, псеудоахондроплазијом. Дакле, разлика између псеудоахондроплазије и ахондроплазије је у томе што су код пацијената са патуљастјима са псеудоахондроплазијом величина главе и црте лица нормалне.

Третман ахондроплазије

Препоруке за надгледање здравља деце са ахондроплазијом изнео је Одбор за генетику Америчке академије за педијатрију. Ове препоруке служе као водич и не замењују појединачно доношење одлука. Недавни преглед [Паули и Ботто 2020] такође укључује смернице из водича. Постоје специјализоване клинике за лечење коштане дисплазије; њихове препоруке могу се мало разликовати од ових општих препорука.

Препоруке укључују (али нису ограничене на) следеће.

Хидроцефалус. Ако се појаве знаци или симптоми повећаног интракранијалног притиска (на пример, убрзани раст главе, стално испупчена фонтанела, приметан пораст избочења површинских вена на лицу, раздражљивост, повраћање, промене вида, главобоља), упућивање на неопходан је неурохирург.

Претпостављена етиологија хидроцефалуса у ахондроплазији је повећани интракранијални венски притисак због стенозе вратног форамена. Стога је вентрикулоперитонеално ранжирање било стандардни третман. Међутим, ендоскопска трећа вентрикулостомија може бити корисна код неких људи,  [17]што имплицира да други механизми, попут блокаде вентрикуларних излаза због краниоцервикалне стенозе, могу бити од користи. [18]

Сужење краниоцервикалног споја. Најбољи предиктори потребе за субокципиталном декомпресијом су:

• Хиперрефлексија или клонус доњих екстремитета
• Централна хипопнеја на полисомнографији
• Смањење величине форамен магнум, одређено рачунарском томографијом краниоцервикалног споја и упоређено са нормама за децу са ахондроплазијом. [19]
• Знаци компресије кичмене мождине и / или Т2 пондерисане абнормалности сигнала; недавно је предложен као још један фактор који треба узети у обзир приликом одлучивања о раду. 

Ако постоје јасни знаци симптоматске компресије, хитно бисте требали контактирати дечјег неурохирурга ради операције декомпресије. [20]

Опструктивна апнеа у сну. Лечење може укључивати следеће:

• Аденотонсилектомија
• Позитиван притисак у дисајним путевима
• Трахеостомија у екстремним случајевима
• Смањење тежине

Ове интервенције могу довести до побољшања поремећаја спавања и одређеног побољшања неуролошке функције. [21]

У ретким случајевима када је опструкција довољно озбиљна да оправдава трахеостомију, операција за помицање средње површине коришћена је за ублажавање опструкције горњих дисајних путева. [22]

Дисфункција средњег ува. Ако је потребно, треба предузети агресивно лечење честих инфекција средњег уха, упорне течности у средњем уху и накнадног губитка слуха. Препоручују се цеви са дугим дејством, јер су често потребне до старости седам или осам година. [23]

Ако се проблеми појаве у било ком добу, препоручује се примена одговарајућих метода лечења.

Ниског раста. Бројне студије су процениле терапију хормоном раста (ГХ) као могући начин лечења кратке ахондроплазије. [24]

Генерално, ове и друге серије показују почетно убрзање раста, али се његов ефекат временом смањује.

У просеку можете очекивати пораст висине одрасле особе за само око 3 цм. 

Проширено продужење удова употребом различитих техника остаје опција за неке. Можете повећати висину до 30-35 цм.  [25] Компликације су честе и могу бити озбиљне.

Иако се неки залажу за извођење ових поступака већ у доби од шест до осам година, многи педијатри, клинички генетичари и етичари залажу се за одлагање такве операције док млада особа не може да учествује у доношењу одлуке.

Барем у Северној Америци, само мали део погођених појединаца одлучује се на продужено продужење удова. Медицински саветодавни одбор Литтле Пеопле оф Америца објавио је изјаву у вези са употребом продуженог продужења удова.

Гојазност. Мере за спречавање гојазности треба започети рано у детињству. Стандардни третмани за гојазност требало би да буду ефикасни код људи са ахондроплазијом, иако су потребе за калоријама ниже. [26]

За праћење напретка треба користити стандардне мреже тежине и тежине према висини, специфичне за ахондроплазију. Важно је напоменути да ове кривине нису идеалне кривине за тежину и висину; добијени су из хиљада тачака података људи са ахондроплазијом.

Стандарди индекса телесне масе (БМИ) развијени су за децу узраста до 16 година. [27]БМИ није стандардизован за одрасле са ахондроплазијом; поређење са БМИ кривим за просечну висину даће нетачне резултате. [28]

Деформација варуса. Годишње ортопедско праћење препоручује добављач упознат са ахондроплазијом или ортопедски хирург. Објављени хируршки критеријуми. [29]

Присуство прогресивног симптоматског савијања захтева упућивање подиатру. Деформација самог варуса без симптома обично не захтева хируршку корекцију. Могу се одабрати разне интервенције (нпр. Вођени раст помоћу осам плоча, валгус остеотомија и деротацијска остеотомија). Не постоје контролисане студије које би упоређивале исход могућности лечења.

Кифоза. Дојенчад са ахондроплазијом често развија флексибилну кифозу. Доступан је протокол који помаже у спречавању развоја фиксне угаоне кифозе, што укључује избегавање савијених колица, љуљашки и ношења. Савет против заседања без подршке; увек држите повратни притисак док држите бебу.

• Кифоза се код ортограде и ходања код већине деце побољшава или пролази. [30]
• Код деце која немају спонтану ремисију након повећања снаге трупа и почетка ходања, фиксација је обично довољна да спречи да тораколумбална кифоза не настави. [31]
• Ако тешка кифоза и даље траје, можда ће бити потребна операција кичме ради спречавања неуролошких компликација. [32]

Спинална стеноза. Ако се појаве озбиљни знаци и / или симптоми кичмене стенозе, потребно је хитно упућивање хируршком специјалисту.

Обично се препоручује широка и широка ламинектомија. Релевантност поступка зависи од нивоа (нпр. Торакалног или лумбалног) и степена стенозе. Пацијенти су имали боље исходе и побољшану функцију него што су претходно били оперисани након појаве симптома [33]

Имунизација. Ништа о ахондроплазији не искључује сва рутинска вакцинације. С обзиром на повећани респираторни ризик, ДТаП, пнеумококне и вакцине против грипа су посебно важне.

Прилагодљиве потребе. Због малог раста неопходне су промене у животној средини. У школи то може укључивати столице, спуштене прекидаче за светло, тоалете одговарајуће висине или друга средства за приступ, доње клупе и наслоне за ноге испред столица. Сва деца би требало да могу сама да напусте зграду у случају нужде. Мале руке и слаби лигаменти могу отежати фину моторику. Одговарајуће адаптације укључују употребу мањих тастатура, тежих пераја и глаткијих површина за писање. Већина деце мора имати ИЕП или 504.

За вожњу су скоро увек потребни наставци педале. Такође ће бити потребне модификације радног простора као што су доњи столови, мање тастатуре, степенице и приступ тоалету.

Социјализација. Због врло приметног ниског раста повезаног са андрондрозијом, болесним људима и њиховим породицама може бити тешко да се друже и прилагоде школи.

Групе за подршку попут Литтле Пеопле оф Америца, Инц. (ЛПА) могу породицама помоћи у решавању ових проблема кроз подршку вршњака, примере и програме социјалне свести.

Информације о запослењу, образовању, правима особа са инвалидитетом, усвајању кратке деце, медицинским проблемима, одговарајућој одећи, прилагодљивом смештају и родитељству доступне су путем националног билтена, семинара и радионица.

Не постоје лекови, као и лекови који не лече ову урођену малформацију.

Најчешће коришћени физиотерапијски третман; може такође захтевати лечење хидроцефалуса (бајпас пресађивање или ендоскопска вентрикулостомија), гојазности,  [34]апнеје у сну,  [35]инфекције средњег ува или стенозе кичме.

У неким клиникама, након што дете напуни пет до седам година, предузимају хируршко лечење: продужење костију потколенице, бутина, па чак и надлактичне кости или исправљање деформација - коришћењем операција и специјалних ортопедских уређаја - у три до четири фазе, са трајање сваког до 6-12 месеци...

Терапија фазе истраживања

Увођење аналога натриуретичког пептида типа Ц пролази кроз клиничка испитивања. Рани резултати показали су да се добро подноси и да је резултирао порастом стопе раста од почетне вредности код деце са ахондроплазијом (место испитивања ). [36]Коњуговани Ц-тип натриуретског пептид такође тренутно у клиничким испитивањима (триал сайт испытанийсајта )  [37]Остали разлози укључују тирозин киназе инхибиције [38], Мецлизине [39]и растворљиви рекомбинантни хумани ФГФР3 мамац. [40]

Претражите Цлиницалтриалс.гов у Регистру клиничких испитивања САД и ЕУ у Европи да бисте пронашли информације о клиничким испитивањима за широк спектар болести и стања.

Превенција

Једина превентивна мера је  пренатална дијагноза урођених болести . [41], [42]

Прогноза

Колико живе људи са ахондроплазијом? Просечан животни век је око 10 година краћи.

Будући да патолошке промене у коштаном ткиву и зглобовима доводе до ограничења самопомоћи и кретања, деца са овом дијагнозом добијају статус особа са инвалидитетом. Дугорочно гледано, већина пацијената има нормалну прогнозу, али са годинама постоји повећани ризик од срчаних болести. [43]