Акутни хепатитис изазван лековима

Акутни хепатитис лека развија се само у малом проценту пацијената који узимају дрогу и манифестује се приближно 1 недељу након почетка лечења. Вероватноћа развоја акутног хепатитиса лијека обично није предвидљива. Не зависи од дозе, али се повећава уз поновну употребу лијека.

[1], [2], [3], [4], [5]

Исониазид

Оштећена је оштећења јетре код 19 од 2231 здравих радника, који су примили изониазид због позитивног теста туберкулина. Симптоми лезије појавили су се у року од 6 мјесеци након почетка лечења; Жутица развијена код 13 пацијената, 2 пацијента су умрли.

Након ацетилације, изониазид се претвара у хидразин, одакле се формира моћно средство за ацетилацију под дејством лизиних ензима, узрокујући некрозе у јетри.

Токни ефекат исониазида се повећава када се узима са индукторима ензима, на пример са рифампицином, али и са алкохолом, анестетиком и парацетамолом. Значајно повећана морталитета комбинацијом јониазида са пиразинамидом. Истовремено, ПАСК успорава синтезу ензима и, можда, то објашњава релативну сигурност комбинације ПАСК-а са изониазидом, раније коришћеном за лечење туберкулозе.

Код људи који спадају у "споре" ацетилаторе, активност ензима Н-ацетилтрансферазе је смањена или одсутна. Како способност ацетилације на хепатотоксичност исониазида делује, то је непознато, ипак је откривено да су у јапанским "брзим" ацетилаторима осјетљивији на изониазид.

Можда је оштећење јетре дошло уз учешће имунолошких механизама. Међутим, не примећују се алергијске манифестације, а инциденца субклиничног оштећења јетре је веома висока - од 12 до 20%.

Током првих 8 недеља третмана, често се посматра повећање активности трансаминаза. Обично је асимптоматски, па чак и уз континуирану употребу изониазида, њихова активност је додатно смањена. Ипак, активност трансаминаза треба одредити пре и после почетка терапије након 4 недеље. Када се повећава, тест се понавља у интервалима од 1 недеље. Уз даље повећање активности трансаминаза, лек мора бити прекинут.

Клиничке манифестације

Тешки хепатитис се често развија код људи старијих од 50 година, посебно код жена. После 2-3 месеца лечења могу се појавити неспецифични симптоми: анорексија и губитак тежине. Након 1-4 недеље се развија жутица.

Након прекида лијека, хепатитис се обично брзо решава, али ако се јавља жутица, стопа смртности достиже 10%.

Озбиљност хепатитиса значајно се повећава ако се након развоја клиничких манифестација или повећане активности трансаминаза, лека настави. Ако после почетка лечења прошло више од 2 месеца, хепатитис се наставља теже. Неухрањеност и алкохолизам погоршавају оштећење јетре.

Када биопсија јетре открива слику акутног хепатитиса. Наставак узимања лека промовира транзицију акутног хепатитиса на хронично. Укидање лека, очигледно, спречава даље прогресију лезије.

[6], [7], [8], [9], [10],

Рифампицин

Рифампицин се обично користи у комбинацији са изониазидом. Рифампицин и сами могу узроковати благи хепатитис, али обично се јавља као манифестација опште алергијске реакције.

Метилдофа

У лечењу метилдопа, повећање активности трансаминаза, које обично нестаје чак иу контексту континуиране употребе лека, описано је у 5% случајева. Можда је ово повећање због метаболита, јер у људским микросомима, метилдопа може бити претворена у моћну арилујућу супстанцу.

Поред тога, могуће су имунолошки механизми хепатотоксичности лека повезаног са активацијом метаболита и производњом специфичних антитела.

Лезија је чешћа код жена у постменопаузи која узимају метилдофу више од 1-4 недеље. Обично се хепатитис развија у првих 3 мјесеца лечења. Хепатитису може претходити краткотрајна грозница. У биопсији јетре идентификовани су мостови и мултилобуларна некроза. У акутној фази могуће је смртоносно исход, али обично након прекида лијека стање болесника се побољшава.

Остали антихипертензивни лекови

Метаболизам других антихипертензивних лекова, као што је дебрисокин, одређује генетски полиморфизам цитокрома П450-ИИ-Д6. Успостављена је хепатотоксичност метопролола, атенолола, лабеталола, ацебутолола и деривата хидралазина.

Еналаприл (инхибитор ангиотензин-конвертујућег ензима) може изазвати хепатитис праћен еозинофилијом. Верапамил је такодје способан да изазове реакцију која подсећа на акутни хепатитис.

У Халеу

Пораст јетре изазван халотаном је врло ретка. Она се наставља нежно, манифестира се само повећањем активности трансаминаза или фулминантно (обично код пацијената који су већ изложени халотану).

Механизам

Хепатотоксичност производа редукционих реакција је побољшана хипоксемијом. Такође су активни производи оксидативних реакција. Активни метаболити узрокују ЛПО и инактивацију ензима који обезбеђују метаболизам лека.

Халотан се акумулира у масном ткиву и полако се излучује; Халотански хепатитис се често развија у позадини гојазности.

С обзиром на развој халотан хепатитиса, по правилу, уз поновљено давање лијека, као и природа грознице и развој у неким случајевима еозинофилије и кожних осипа, могуће је претпоставити учешће имунолошких механизама. У случају халотан хепатитиса, у серуму се детектују специфична антитела на микросомалне протеине јетре са којима се метаболити халотана везују.

Пацијентима и њиховим породицама се дијагностикује повећана цитотоксичност лимфоцита. Екстремна реткост фулминантног хепатитиса сведочи на могућност предиспонираних појединаца биотрансформације лека у складу са неуобичајеним механизмом и / или патолошком реакцијом ткива на поларне халотанске метаболите.

Клиничке манифестације

Код пацијената са халотоксичном анестезијом која се понавља више пута, халотан хепатитис се значајно развија. Посебно висок ризик код гојазних старијих жена. Могућа оштећења јетре код деце.

Ако токсични реакција развија у првом увођењу халотана, грознице, обично са цхилл прати малаксалости, неспецифичних диспептиц феномена и бол у горњем десном квадранту, не постоји раније од 7 дана (од 8 к до 13-к дана) после операције . У случају вишеструког Халотан анестезија порастом температуре примећена код 1-11 дана након операције. Убрзо после грознице, обично после 10-28 дана након прве примене халотана и после 3-17 дана у случају поновљених Халотан анестезије, жутица. Временски интервал између грознице и жутице, приближно једнака 1 недељу, има дијагностички значај и избегава постоперативне друге узроке жутице.

Број леукоцита у крви је обично нормалан, понекад је могућа еозинофилија. Серумски ниво билирубина може бити веома висок, посебно у случајевима смрти, али код 40% пацијената не прелази 170 μмол / л (10 мг%). Халотански хепатитис се такође може јавити без жутице. Активност трансаминаза одговара вриједностима карактеристичним за вирусни хепатитис. Понекад постоји значајно повећање активности алкалне фосфатазе у серуму. Са развојем жутице значајно повећава леталност. Према једној студији, умрло је 139 (46%) од 310 пацијената са халотан хепатитисом. Са развојем коме и значајним повећањем ИИб, практично нема шансе за опоравак.

[11], [12], [13]

Промене у јетри

Промене у јетри не могу се ништа разликовати од оних које су карактеристичне за акутни вирусни хепатитис. Лијекови етиологије могу се сумњивати на основу инфилтрације леукоцита синусоида, присуства гранулома и промјена масти. Некроза може бити подложна и исушива или масивна.

Поред тога, у седмој седмици слика оштећења јетре може одговарати директном оштећењу метаболита са масовном некрозом хепатоцита у зони 3, која покрива двије трећине сваког ацинуса и више.

Уз најмању сумњу, чак и благој реакцији после прве халотанске анестезије, поновљено примање халотана је неприхватљиво. Пре увођења било којег другог анестетика треба пажљиво анализирати историју болести.

Поновљена анестезија са халотаном може се обавити најкасније 6 месеци након првог. Ако постоји потреба за операцијом пре истека овог периода, треба користити још један анестетик.

Енфлуран и изофлуран се метаболишу у знатно мањем обиму од халота, а лоша растворљивост у крви узрокује њихово брзо отпуштање издахнутим ваздухом. Сходно томе, формирају се мање токсични метаболити. Ипак, поновљена употреба изофлурана означила је развој ФПН-а. Иако су описани случајеви оштећења јетре након администрације енфлурана, они су изузетно ретки. Упркос високим трошковима, ови лекови су пожељнији од халотана, али се не би требало користити у кратким интервалима. Након халотан хепатитиса, остају антитела која могу "препознати" метаболите енфлурана. Због тога замена халотана са енфлураном у поновљеној анестезији неће смањити ризик од оштећења јетре код пацијената са предиспозицијом.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20],

Кетоконазол (низорал)

Клинички значајне реакције јетре у лечењу кетоконазола се врло ретко развијају. Ипак, 5-10% пацијената који узимају овај лек имају реверзибилно повећање активности трансаминазе.

Лезија се примећује углавном код старијих пацијената (средња старост 57,9 година), чешће код жена, обично са трајањем лечења више од 4 недеље; Узимање лекова мање од 10 дана не изазива отровну реакцију. Хистолошки преглед често открива холестазу која може проузроковати смрт.

Реакција се односи на идиосинкразију, али није имуна, јер ретко показује грозницу, осип, еозинофилију или грануломатозу. Описани су два случаја смрти од масивне јетрне некрозе, углавном из зоне 3 ацини.

Хепатотоксичност може бити карактеристична за модерније антифунгалне агенсе - флуконазол и итраконазол.

Цитотоксични лекови

Хепатотоксичност ових лекова и БЕП-а већ су већ разматрана.

Флутамид, антиандрогени лек који се користи за лечење рака простате, може изазвати и хепатитис и холестатску жутицу.

Акутни хепатитис може изазвати ципротерон и етопозид.

[21], [22], [23], [24]

Средства која утичу на нервни систем

Тацрин, лек који се користи за лечење Алцхајмерове болести, узрокује хепатитис код скоро 13% пацијената. Повећање активности трансаминаза, обично током првих 3 месеца лечења, примећено је код половине пацијената. Клиничке манифестације су ријетке.

Уз повлачење лека активност трансаминаза се смањује, док поновљени пријем обично не прелази норму, што указује на могућност прилагођавања јетре тацрине. Случајеви смрти од хепатотоксичног ефекта лијека нису описани, међутим, током првих 3 мјесеца лијечења са тацрином, треба пратити активност трансаминаза.

Пемолин, стимуланс централног нервног система који се користи код деце, узрокује акутни хепатитис (вероватно узрокован метаболитом), што може довести до смрти пацијената.

Дисулфирам, који се користи за лечење хроничног алкохолизма, узрокује акутни хепатитис, понекад фаталан.

Глафенин. Реакција јетре на ову аналгетику развија се у року од 2 недеље - 4 месеца након почетка процедуре. Клинички, он подсећа на реакцију на зинховен. Од 12 пацијената са токсичном реакцијом на глафенин 5 убијени.

Цлозапине. Овај лек за лечење шизофреније може изазвати ФПН.

Лекови дуготрајне никотинске киселине (ниацин)

Лекови дуготрајне никотинске киселине (за разлику од кристалних облика) могу имати хепатотоксични ефекат.

Отровна реакција се развија 1-4 недеље након почетка терапије у дози од 2-4 мг / дан, манифестује се као психоза и може бити фатална.

[25], [26], [27], [28], [29]

Симптоми акутног хепатитиса лека

У пре-зхелтусхном периоду постоје неспецифични симптоми лезије гастроинтестиналног тракта, који се примећују код акутног хепатитиса. Након тога, развија се жутица, праћена дисколорираном столом и затамњењем урина, као и повећањем и болношћу јетре. Биохемијска истраживања откривају повећање активности ензима јетре, што указује на присуство цитолизе хепатоцита. Ниво и-глобулина у серуму се повећава.

Код оболелих пацијената серумски ниво билирубина почиње да се смањује са 2-3 недеље. Ако је ток неповољан, јетра се смањује и пацијент умире од отказивања јетре. Смртност међу онима са утврђеном дијагнозом је већа - више него код пацијената са спорадичним вирусним хепатитисом. Са развојем хепатицне прекоме или кома стопа морталитета достиже 70%.

Хистолошке промене у јетри се на било који начин не разликују од обрасца који се примећује код акутног виралног хепатитиса. Уз умерену активност, откривене су некротичне мете, чија се зона шири и може дифузно покривати читаву јетру уз развој његовог колапса. Често се развија некроза моста; Инфламаторна инфилтрација се изражава у различитим степенима. Понекад касније развија хронични хепатитис.

Механизам таквих оштећења јетре можда лежи било у директној штетан ефекат токсичних метаболита дрога или њихово индиректног дјеловања када ови метаболити по својству хаптени, протеини везани за ћелије и изазивају имуни оштећење јетре.

Лековит хепатитис може изазвати многе дроге. Понекад је ова особина лекова откривена након што се продаје. Информације о појединачним производима могу се добити у посебним приручницима. Токсичне реакције на изониазид, метилдофу и халотан су детаљно описане, иако се могу јавити уз употребу других лекова. Сваки појединачни лек може изазвати неколико врста реакција, а могу се комбиновати манифестације акутног хепатитиса, холестаза и алергијске реакције.

Реакције обично се дешавају веома тешко, нарочито ако не престанете са узимањем лекова. У случају развоја ФПН-а, може бити потребна трансплантација јетре. Ефикасност кортикостероида није доказана.

Акутни хепатитис изазван лековима се нарочито често развија код старијих жена, док је код деце реткост.