Акутни хепатитис изазван лековима

Акутни хепатитис изазван лековима развија се само код малог броја пацијената који узимају лекове и јавља се отприлике 1 недељу након почетка лечења. Вероватноћа развоја акутног хепатитиса изазваног лековима је обично немогуће предвидети. Не зависи од дозе, али се повећава са поновљеном употребом лека.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Изониазид

Тешко оштећење јетре описано је код 19 од 2231 здравог запосленог којима је преписан изониазид због позитивног туберкулинског теста. Симптоми оштећења појавили су се у року од 6 месеци од почетка узимања лека; жутица се развила код 13 пацијената, а 2 пацијента су умрла.

Након ацетилације, изониазид се претвара у хидразин, из којег се, под дејством лизирајућих ензима, формира снажна ацетилирајућа супстанца, која изазива некрозу у јетри.

Токсични ефекат изониазида се појачава када се узима истовремено са индукторима ензима, као што је рифампицин, као и са алкохолом, анестетицима и парацетамолом. Морталитет се значајно повећава када се изониазид комбинује са пиразинамидом. Истовремено, ПАС успорава синтезу ензима и, можда, то објашњава релативну безбедност комбинације ПАС и изониазида која се раније користила за лечење туберкулозе.

Код људи који су „спори“ ацетилатори, активност ензима N-ацетилтрансферазе је смањена или одсутна. Није познато како способност ацетилације утиче на хепатотоксичност изониазида, међутим, утврђено је да су код Јапанаца „брзи“ ацетилатори осетљивији на изониазид.

Оштећење јетре може се јавити уз учешће имуних механизама. Међутим, алергијске манифестације се не примећују, а учесталост субклиничког оштећења јетре је веома висока - од 12 до 20%.

Током првих 8 недеља лечења, често се примећује повећање активности трансаминаза. Обично је асимптоматско и чак и уз континуирану примену изониазида, њихова активност се накнадно смањује. Међутим, активност трансаминаза треба одредити пре и после почетка лечења након 4 недеље. Ако се повећа, тестови се понављају у интервалима од 1 недеље. Ако активност трансаминаза настави да расте, лек треба прекинути.

Клиничке манифестације

Тешки хепатитис се најчешће развија код особа старијих од 50 година, посебно код жена. Након 2-3 месеца лечења могу се појавити неспецифични симптоми: анорексија и губитак тежине. Жутица се развија након 1-4 недеље.

Након престанка узимања лека, хепатитис се обично брзо повлачи, али ако се развије жутица, стопа смртности достиже 10%.

Тежина хепатитиса се значајно повећава ако се лек настави након што се развију клиничке манифестације или повећана активност трансаминаза. Ако је прошло више од 2 месеца од почетка лечења, хепатитис је тежи. Неухрањеност и алкохолизам погоршавају оштећење јетре.

Биопсија јетре открива акутни хепатитис. Континуирана употреба лека подстиче прелазак акутног хепатитиса у хронични. Прекид узимања лека очигледно спречава даље напредовање лезије.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Рифампицин

Рифампицин се обично користи у комбинацији са изониазидом. Сам рифампицин може изазвати благи хепатитис, али се обично јавља као манифестација опште алергијске реакције.

Метилдопа

Током лечења метилдопом, у 5% случајева је описано повећање активности трансаминаза, које обично нестаје чак и уз континуирану употребу лека. Ово повећање може бити последица дејства метаболита, пошто се метилдопа може претворити у снажно арилирајуће средство у људским микрозомима.

Поред тога, могући су имуни механизми хепатотоксичности лекова повезани са активацијом метаболита и производњом специфичних антитела.

Лезија се чешће примећује код жена у постменопаузи које узимају метилдопу дуже од 1-4 недеље. Хепатитис се обично развија током прва 3 месеца лечења. Хепатитису може претходити краткотрајна грозница. Биопсија јетре открива премошћавање и мултилобуларну некрозу. У акутној фази, могућ је фатални исход, али се стање пацијената обично побољшава након прекида узимања лека.

Други антихипертензивни лекови

Метаболизам других антихипертензивних лекова, попут дебризохина, одређен је генетским полиморфизмом цитохрома P450-II-D6. Утврђена је хепатотоксичност метопролола, атенолола, лабеталола, ацебутолола и деривата хидралазина.

Еналаприл (инхибитор ензима који конвертује ангиотензин) може изазвати хепатитис са еозинофилијом. Верапамил такође може изазвати реакцију сличну акутном хепатитису.

Халотан

Оштећење јетре изазвано халотаном је веома ретко и може бити благо, манифестује се само повећањем активности трансаминаза, или фулминантно (обично код пацијената који су већ били изложени халотану).

Механизам

Хепатотоксичност производа редукционих реакција се повећава са хипоксемијом. Производи оксидационих реакција су такође активни. Активни метаболити изазивају липидну пероксидацију и инактивацију ензима који обезбеђују метаболизам лекова.

Халотан се акумулира у масном ткиву и споро се излучује; халотански хепатитис се често развија у контексту гојазности.

Узимајући у обзир развој халотанског хепатитиса, по правилу, са поновљеним примањем лека, као и природу грознице и развој еозинофилије и кожних осипа у неким случајевима, могуће је претпоставити укључивање имунолошких механизама. Код халотанског хепатитиса, у серуму се детектују специфична антитела на микрозомалне протеине јетре, која везују метаболите халотана.

Повећана цитотоксичност лимфоцита је примећена код пацијената и чланова њихових породица. Екстремна реткост фулминантног хепатитиса сугерише да предиспониране особе могу биотрансформисати лек необичним механизмом и/или имати патолошку реакцију ткива на поларне метаболите халотана.

Клиничке манифестације

Код пацијената који се подвргавају поновљеној халотановој анестезији, халотански хепатитис се развија знатно чешће. Ризик је посебно висок код гојазних старијих жена. Оштећење јетре је могуће и код деце.

Уколико се токсична реакција развије при првој примени халотана, грозница, обично са језом, праћена малаксалошћу, неспецифичним диспептичним симптомима и болом у горњем десном квадранту абдомена, јавља се најраније 7 дана (од 8 до 13 дана) након операције. У случају вишеструке халотанске анестезије, повећање температуре се примећује 1-11. дана након операције. Жутица се развија убрзо након грознице, обично 10-28 дана након прве примене халотана и 3-17 дана у случају поновљене халотанске анестезије. Временски интервал између грознице и појаве жутице, приближно једнак 1 недељи, је од дијагностичке вредности и омогућава искључивање других узрока постоперативне жутице.

Број белих крвних зрнаца је обично нормалан, са повременом еозинофилијом. Нивои серумског билирубина могу бити веома високи, посебно у смртним случајевима, али код 40% пацијената не прелазе 170 μmol/L (10 mg%). Халотански хепатитис се такође може јавити без жутице. Активност трансаминаза је слична оној која се види код вирусног хепатитиса. Активност серумске алкалне фосфатазе понекад може значајно порасти. Морталитет се значајно повећава са жутицом. Једна студија је открила да је 139 (46%) од 310 пацијената са халотанским хепатитисом умрло. Ако се развије кома и нивои IIb значајно порасту, практично нема шансе за опоравак.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Промене у јетри

Промене на јетри се можда не разликују од оних карактеристичних за акутни вирусни хепатитис. Етиологија лекова може се посумњати на основу леукоцитарне инфилтрације синусоида, присуства гранулома и масних промена. Некроза може бити субмасивна и конфлуентна или масивна.

Поред тога, у првој недељи, образац оштећења јетре може бити у складу са директним оштећењем метаболитима са масивном некрозом хепатоцита зоне 3, која покрива две трећине или више сваког ацинуса.

Ако постоји и најмања сумња на чак и благу реакцију након прве халотанске анестезије, поновна примена халотана је недопустива. Пре примене било ког другог анестетика, треба пажљиво анализирати медицинску историју пацијента.

Поновљена халотанска анестезија може се применити најраније 6 месеци након прве. Ако је операција потребна пре овог периода, треба користити други анестетик.

Енфлуран и изофлуран се метаболишу у много мањој мери од халотана, а њихова лоша растворљивост у крви резултира њиховим брзим излучивањем у издахнутом ваздуху. Сходно томе, формира се мање токсичних метаболита. Међутим, уз поновљену употребу изофлурана, забележен је развој ФПН. Иако су описани случајеви оштећења јетре након примене енфлурана, они су и даље изузетно ретки. Упркос високој цени, ови лекови су пожељнији од халотана, али их не треба користити у кратким интервалима. Након халотанског хепатитиса остају антитела која могу да „препознају“ метаболите енфлурана. Стога, замена халотана енфлураном током поновљене анестезије неће смањити ризик од оштећења јетре код пацијената са предиспозицијом.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Кетоконазол (низорал)

Клинички значајне реакције јетре током лечења кетоконазолом су веома ретке. Међутим, реверзибилно повећање активности трансаминаза примећено је код 5-10% пацијената који узимају овај лек.

Лезија се примећује углавном код старијих пацијената (просечна старост 57,9 година), чешће код жена, обично са трајањем лечења дуже од 4 недеље; узимање лека мање од 10 дана не изазива токсичну реакцију. Хистолошки преглед често открива холестазу, која може изазвати смрт.

Реакција је идиосинкратична, али није имунолошки посредована, јер су грозница, осип, еозинофилија или грануломатоза ретко присутни. Пријављена су два смртна случаја од масивне некрозе јетре, првенствено ацинуса зоне 3.

Хепатотоксичност може бити карактеристична и за модерније антифунгалне агенсе - флуконазол и итраконазол.

Цитотоксични лекови

Хепатотоксичност ових лекова и VOB је већ разматрана горе.

Флутамид, антиандрогени лек који се користи за лечење рака простате, може изазвати и хепатитис и холестатску жутицу.

Акутни хепатитис могу изазвати ципротерон и етопозид.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Лекови који утичу на нервни систем

Такрин, лек који се користи за лечење Алцхајмерове болести, изазива хепатитис код чак 13% пацијената. Повећана активност трансаминаза, обично у прва 3 месеца лечења, примећује се код половине пацијената. Клиничке манифестације су ретке.

Када се лек прекине, активност трансаминаза се смањује, а када се настави, обично не прелази норму, што указује на могућност адаптације јетре на такрин. Нису описани случајеви смрти од хепатотоксичног дејства лека; међутим, активност трансаминаза треба пратити током прва 3 месеца лечења такрином.

Пемолин, стимуланс централног нервног система који се користи код деце, изазива акутни хепатитис (вероватно због метаболита) који може бити фаталан.

Дисулфирам, који се користи за лечење хроничног алкохолизма, изазива акутни хепатитис, понекад фаталан.

Глафенин. Реакција јетре на овај аналгетик развија се у року од 2 недеље до 4 месеца након почетка лечења. Клинички, подсећа на реакцију на цинхофен. Од 12 пацијената са токсичном реакцијом на глафенин, 5 је умрло.

Клозапин: Овај лек који се користи за лечење шизофреније може изазвати ФП.

Препарати никотинске киселине са продуженим ослобађањем (ниацин)

Препарати никотинске киселине са продуженим ослобађањем (за разлику од кристалних облика) могу имати хепатотоксични ефекат.

Токсична реакција се развија 1-4 недеље након почетка лечења у дози од 2-4 мг/дан, манифестује се као психоза и може бити фатална.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Симптоми акутног хепатитиса изазваног лековима

У преиктеричном периоду јављају се неспецифични симптоми оштећења гастроинтестиналног тракта, примећени код акутног хепатитиса. Након тога следи жутица, праћена променом боје столице и тамним урином, као и увећаном и болном јетром. Биохемијско тестирање открива повећану активност ензима јетре, што указује на присуство цитолизе хепатоцита. Ниво γ-глобулина у серуму се повећава.

Код пацијената који се опорављају, ниво серумског билирубина почиње да се смањује од 2-3 недеље. Код неповољног тока, јетра се смањује и пацијент умире од отказивања јетре. Морталитет међу људима са утврђеном дијагнозом је висок - већи него међу пацијентима са спорадичним вирусним хепатитисом. Са развојем хепатичне прекоме или коме, морталитет достиже 70%.

Хистолошке промене у јетри могу се ни на који начин не разликовати од слике која се примећује код акутног вирусног хепатитиса. Са умереном активношћу, детектује се шаролика некроза, чија се зона шири и може дифузно покрити целу јетру са развојем њеног колапса. Често се развија мостовна некроза; инфламаторна инфилтрација је изражена у различитом степену. Понекад се накнадно развија хронични хепатитис.

Механизам таквог оштећења јетре може бити или директан штетни ефекат токсичних метаболита лекова или њихово индиректно дејство, када се ови метаболити, делујући као хаптени, везују за ћелијске протеине и изазивају имунолошко оштећење јетре.

Хепатитис изазван лековима може бити узрокован многим лековима. Понекад се ово својство лека открије након што је пуштен у промет. Информације о појединачним лековима могу се наћи у посебним приручницима. Токсичне реакције на изониазид, метилдопу и халотан су детаљно описане, иако се могу јавити и са другим лековима. Сваки појединачни лек може изазвати неколико врста реакција, а манифестације акутног хепатитиса, холестазе и алергијске реакције могу се комбиновати.

Реакције су обично тешке, посебно ако се лек не прекине. Трансплантација јетре може бити потребна ако се развије ФПН. Ефикасност кортикостероида није доказана.

Акутни хепатитис изазван лековима је посебно чест код старијих жена, док је код деце реткост.