Екстракапиларни (брзо прогресирајући) гломерулонефритис

Екстракапиларни гломерулонефритис је присуство екстракапиларних ћелијских или фиброцелуларних полумесеца у више од 50% гломерула, клинички се манифестује брзо прогресивним гломерулонефритисом. Брзо прогресивни гломерулонефритис се сматра хитном нефролошком ситуацијом која захтева хитне дијагностичке и терапијске мере. Брзо прогресивни гломерулонефритис се клинички карактерише акутним нефритским синдромом са брзо прогресивном (током неколико недеља или месеци) бубрежном инсуфицијенцијом. Учесталост брзо прогресивног гломерулонефритиса је 2-10% свих облика гломерулонефритиса регистрованих у специјализованим нефролошким болницама.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Патогенеза

„Полумесеци“ су последица тешког оштећења гломерула са руптуром капиларних зидова и продором плазма протеина и инфламаторних ћелија у простор Шумљански-Боуманове капсуле. Ћелијски састав „полумесеца“ углавном је представљен пролиферирајућим паријеталним епителним ћелијама и макрофагима. Еволуција полумесеца - обрнути развој или фиброза - зависи од степена акумулације макрофага у простору Шумљански-Боуманове капсуле и њеног структурног интегритета. Превласт макрофага у ћелијским полумесецима прати руптура капсуле, накнадни улазак фибробласта и миофибробласта из интерстицијума, синтеза матричних протеина од стране ових ћелија: колагена типа I и III, фибронектина, што доводи до иреверзибилне фиброзе полумесеца.

Важна улога у регулисању процеса привлачења и акумулације макрофага у полумесецима дата је хемокинима - моноцитном хемоатрактантном протеину типа 1 и макрофагном инфламаторном протеину-ла (MIP-1a). Висока експресија ових хемокина на местима формирања полумесеца са високим садржајем макрофага детектује се код брзо напредујућег гломерулонефритиса са најтежим током и неповољном прогнозом.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Симптоми екстракапиларни (брзо прогресирајући) гломерулонефритис

Симптоми брзо прогресивног гломерулонефритиса укључују две компоненте: акутни нефритични синдром (синдром акутног нефритиса) и брзо прогресивну бубрежну инсуфицијенцију, која по брзини губитка бубрежне функције заузима средњи положај између акутне и хроничне бубрежне инсуфицијенције, односно подразумева развој уремије у року од годину дана од тренутка првих знакова болести.

Ова стопа прогресије одговара удвостручавању нивоа серумског креатинина свака 3 месеца болести. Међутим, фатални губитак функције се често јавља за само неколико (1-2) недеља, што испуњава критеријуме за акутну бубрежну инсуфицијенцију.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Обрасци

Имунопатогенетски типови брзо прогресивног гломерулонефритиса

У зависности од водећег механизма оштећења, клиничке слике и лабораторијских параметара, тренутно се разликују три главна имунопатогена типа брзо прогресивног гломерулонефритиса.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Тип I („антитело“, „анти-БМЦ нефритис“)

Узроковано штетним дејством антитела на гломеруларну базалну мембрану. Постоји као изолована (идиопатска) болест бубрега или као болест са оштећењем плућа и бубрега (Гудпастеров синдром). Карактерише се „линеарним“ типом сјаја антитела у биопсији бубрега и присуством циркулишућих антитела на гломеруларну базалну мембрану у крвном серуму.

Тип II („имуни комплекс“)

Узроковано је наслагама имуних комплекса у различитим деловима бубрежних гломерула (у мезангијуму и капиларном зиду). У биопсији бубрега детектује се „грануларни“ тип сјаја; анти-ГБМ и АНЦА су одсутни у серуму. Најтипичније за брзо прогресивни гломерулонефритис повезан са инфекцијама (постстрептококни брзо прогресивни гломерулонефритис), криоглобулинемију и системски еритематозни лупус.

Тип III („слаб имунитет“)

Оштећење је узроковано ћелијским имуним реакцијама, укључујући неутрофиле и моноците активиране ANCA. Луминесценција имунореактаната (имуноглобулини, комплемент) у биопсији је одсутна или безначајна (слабоимуни, „нискоимуни“ гломерулонефритис), ANCA усмерени на протеиназу-3 или мијелопероксидазу се детектују у серуму. Ова врста ЕКГ-а је манифестација васкулитиса повезаног са ANCA (микроскопски полиангиитис, Вегенерова грануломатоза) - његова локална бубрежна или системска варијанта.

Међу свим типовима брзо прогресивног гломерулонефритиса, више од половине (55%) је брзо прогресивни гломерулонефритис повезан са ANCA (тип III), друга два типа брзо прогресивног гломерулонефритиса (I и II) су распоређена приближно подједнако (20% и 25%).

Присуство одређених серолошких маркера (и њихових комбинација) може се користити за сугерисање типа луминесценције у биопсији бубрега и, сходно томе, механизма оштећења - патогенетског типа брзо прогресивног гломерулонефритиса, што је важно узети у обзир при избору програма лечења.

Дијагностика екстракапиларни (брзо прогресирајући) гломерулонефритис

Дијагноза брзо прогресивног гломерулонефритиса захтева искључивање стања која споља подсећају (имитирају) брзо прогресивни гломерулонефритис, али имају другачију природу и стога захтевају другачији терапијски приступ. Разликују се три групе болести:

• нефритис - акутни пост-инфективни и акутни интерстицијални; по правилу, са повољном прогнозом, код којег се само у неким случајевима користе имуносупресори;
• акутна тубуларна некроза са сопственим обрасцима прогресије и лечења;
• група васкуларних болести бубрега које комбинују оштећење крвних судова различитог калибра и различите природе (тромбоза и емболија великих бубрежних судова, склеродерма бубрега, тромботична микроангиопатија ). У већини случајева, ова стања се могу клинички искључити. С друге стране, карактеристике екстрареналних симптома могу указивати на присуство болести код које се често развија брзо прогресивни гломерулонефритис ( системски еритематозни лупус, системски васкулитис, реакција на лекове).

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Третман екстракапиларни (брзо прогресирајући) гломерулонефритис

Екстракапиларни гломерулонефритис (његов клинички еквивалент је брзопрогресивни гломерулонефритис) чешће се јавља као манифестација системске болести (системски еритематозни лупус, системски васкулитис, есенцијална мешовита криоглобулинемија итд.), ређе као идиопатска болест, међутим, лечење екстракапиларног (брзопрогресивног) гломерулонефритиса је исто.

Прогноза пацијената са брзо прогресивним гломерулонефритисом првенствено је одређена тежином (обимом) лезије - бројем гломерула са полумесецима. Код екстензивних лезија (полумесец у 50% гломерула или више), брзо прогресивни гломерулонефритис ретко подлеже спонтаној ремисији, а у одсуству посебне терапије, бубрежно преживљавање не прелази 6-12 месеци.

Са малим степеном оштећења (30% гломерула или мање), посебно ако се полумесеци надовезују на претходно постојећи гломерулонефритис (нпр. ИгА нефритис, постстрептококни нефритис), оштећена функција бубрега може се спонтано опоравити, понекад чак и до првобитног нивоа.

Код умереног оштећења (30-50% гломерула), губитак бубрежне функције се одвија спорије, али без лечења екстракапиларног (брзо напредујућег) гломерулонефритиса, терминална бубрежна инсуфицијенција се ипак развија, па је имуносупресивна терапија индикована код свих пацијената са брзо напредујућим гломерулонефритисом са екстензивним полумесецима (са оштећењем 50% гломерула или више), осим ако клинички и морфолошки прогностички фактори не указују на неповратност процеса чак и уз „агресивно“ лечење и ако имуносупресивна терапија није повезана са високим ризиком од компликација.

Ако се биопсија не може извршити (што је превише честа ситуација), приступи лечењу су исти.

Принципи лечења брзо прогресивног гломерулонефритиса (екстракапиларног гломерулонефритиса)

• Да би се спречио неповратан катастрофалан губитак бубрежне функције, неопходно је хитно започети лечење одмах након постављања клиничке дијагнозе брзо прогресивног гломерулонефритиса (акутни нефритични синдром у комбинацији са брзо прогресивном бубрежном инсуфицијенцијом са нормалном величином бубрега и искључивањем других узрока акутне бубрежне инсуфицијенције). Одлагање лечења на неколико дана може погоршати његову ефикасност; ако се развије анурија, лечење је готово увек неуспешно. Ово је једини облик гломерулонефритиса за који треба бирати активну терапију са мањом забринутошћу због могућности нежељених ефеката, будући да токсичност лечења код пацијената не може бити тежа од природног исхода.
• Неопходан је хитан серумски тест за анти-ГБМ-АТ и АНЦА (ако је могуће); биопсија је пожељна за дијагнозу (откривање брзо прогресивног гломерулонефритиса и типа сјаја антитела - линеарни, грануларни, „ниско имуни“) и, у већој мери, за процену прогнозе и потврђивање потребе за агресивном терапијом.
• Лечење треба започети без одлагања, чак и пре добијања резултата дијагностичких тестова (серолошких, морфолошких) пулсном терапијом метилпреднизолоном, која се тренутно сматра међународним стандардом. Искуство лекара показује да је таква тактика потпуно оправдана, укључујући и због немогућности извођења биопсије код многих пацијената. Алкилирајући лекови (пожељно циклофосфамид у ултрависоким дозама) су неопходна додатна компонента терапије глукокортикоидима, посебно код пацијената са васкулитисом (локалним бубрежним или системским) и циркулишућим ANCA.
• Интензивна плазмафереза у комбинацији са имуносупресивима је корисна:
  • код анти-ГБМ нефритиса, под условом да се лечење започне рано, пре него што се појави потреба за хемодијализом;
  • код пацијената са нефритисом који није анти-ГБМ, а којима је већ потребна хемодијализа, али немају морфолошке знаке иреверзибилности болести;
  • може бити корисно и у другим ситуацијама - пре примене „пулсева“ циклофосфамида.
• Дугорочна прогноза зависи од тежине почетног оштећења бубрега, учесталости рецидива и присуства системске болести. Важан задатак даље терапије је превенција и лечење егзацербација (благовремено повећање дозе имуносупресива) и утицај на неимуне механизме прогресије гломерулонефритиса (АЦЕ инхибитори).

Препоруке за лечење појединачних облика брзо прогресивног гломерулонефритиса

Анти-ГБМ нефритис (тип I по Гласоку, 1997), укључујући Гудпастеров синдром. Са креатинином <600 μmol/l (6,8 mg%) - преднизолон [60 mg/(kg x дан) орално], циклофосфамид [2-3 mg/kg x дан)] и свакодневна интензивна плазмафереза (10-14 сеанси са уклањањем до 2 l плазме по сеанси). По постизању стабилног побољшања, доза преднизолона се постепено смањује током наредних 12 недеља, а циклофосфамид се потпуно прекида након 10 недеља лечења. Пацијентима са стабилизованом умереном бубрежном инсуфицијенцијом и протеинуријом је приказана дуготрајна употреба АЦЕ инхибитора. У случају егзацербација, поново се користе исти приступи.

При нивоима креатинина >600 μmol/l, агресивна терапија је од мале користи. Пацијенте којима је потребна хемодијализа треба лечити конзервативно, осим ако је болест недавно почела са брзом прогресијом (у року од 1-2 недеље) и промене у биопсији бубрега су потенцијално реверзибилне (полумесеци ћелијског типа, тубуларна фиброза је одсутна или умерена).

Имунокомплексни брзопрогресивни гломерулонефритис (тип II према Гласоку, 1997)

Лечење екстракапиларног (брзо прогресивног) гломерулонефритиса је исто, али без плазмаферезе. Најчешће се почињу интравенским пулсевима метилпреднизолона (1000 мг током 3-5 дана) након чега следи орални преднизолон [60 мг/кг x дан]. Не сматрају сви да је потребно додати цитостатике (циклофосфамид у пулсевима или орално) код идиопатског брзо прогресивног гломерулонефритиса; цитостатици су свакако ефикасни код системског еритематозног лупуса или криоглобулинемије (након искључивања хепатитиса изазваног ХЦВ-ом). Код ХЦВ инфекције је индиковано додавање интерферона алфа. Корист од плазмаферезе је доказана само код брзо прогресивног гломерулонефритиса код пацијената са криоглобулинемијом. У случају одговора на почетну терапију, неопходна је дуготрајна примена преднизолона, а затим је могућ прелазак на азатиоприн [2 мг/кг x дан].

Пауци-имуни брзо прогресивни гломерулонефритис повезан са ANCA (тип III без Glassock, 1997)

Најчешће су то пацијенти са некротизирајућим васкулитисом - системским ( Вегенерова грануломатоза или микроскопски полиартеритис) или ограниченим на бубреге. Најбољи резултати се постижу лечењем циклофосфамидом (орално или интравенозно у облику пулсева) у комбинацији са глукокортикоидима (такође орално или интравенозно). Предложени су различити режими почетне супресивне и одржавајуће терапије.

Пацијентима са Вегенеровом грануломатозом са брзо прогресивним гломерулонефритисом типа III и антителима на протеиназу-3 препоручује се дуготрајно узимање циклофосфамида, како ради сузбијања активности процеса, тако и за терапију одржавања. Пацијентима са микроскопским полиартеритисом са брзо прогресивним гломерулонефритисом типа III и антителима на мијелопероксидазу препоручује се краћи курс циклофосфамида ради сузбијања активности и дуготрајно узимање азатиоприна за терапију одржавања. Плазмафереза је индикована у случају брзог развоја бубрежне инсуфицијенције и присуства потенцијално реверзибилних промена у биопсији бубрега. Прописује се 7-10 сеанси плазмаферезе током 2 недеље. Ако током овог времена нема позитивног ефекта, плазмафереза се отказује.