Хемолитичка анемија код деце

Хемолитичка анемија код деце је око 5,3% међу осталим крвним болестима, а 11,5% међу анемичним стањима. У структури хемолитичке анемије доминирају наследни облици болести.

Хемолитичка анемија је група болести, од којих је најкарактеристичније повећано уништавање крвних зрнаца узроковано смањењем њиховог очекиваног трајања живота. Познато је да је нормалан животни век црвених крвних зрнаца 100-120 дана; око 1% еритроцита се дневно уклања из периферне крви и замењује једнаким бројем нових ћелија из коштане сржи. У нормалним условима, овај процес ствара динамичку равнотежу, обезбеђујући константан број црвених крвних зрнаца у крви. Док смањује животни век црвених крвних зрнаца, њихово уништавање у периферној крви је интензивније од формирања у коштаној сржи и ослобађа се у периферну крв. Као одговор на смањење животног века црвених крвних зрнаца, активност коштане сржи се повећава 6-8 пута, што потврђује ретикулоцитоза у периферној крви. Континуирана ретикулоцитоза у комбинацији са различитим степеном анемије или чак стабилним нивоима хемоглобина може указивати на присуство хемолизе.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Шта узрокује хемолитичку анемију?

Акутна хемоглобинурија

1. Некомпатибилна трансфузија крви
2. Дроге и хемикалије
   1. Трајни хемолитички лекови: фенилхидразин, сулфони, фенацетин, ацетанилид (велике дозе) хемикалије: нитробензен, олово токсини: змијски угризи и пауци
   2. Повремено изазива хемолитичку анемију:
      1. Повезан са недостатком Г-6-ПД: антималаријски (примакуине); антипиретици (аспирин, фенацетин); сулфонамиди; нитрофурани; витамин К; нафтален; фависм
      2. ХбЗурицх Ассоциатед Сулфонамидес
      3. За преосетљивост: кинин; кинидин; пара-аминосалицилна киселина; фенацетин
3. Инфецтионс
   1. бактеријска: Цлостридиум перфрингенс; Бартонелла бациллиформис
   2. параситиц: малариа
4. Бурнс
5. Механички (нпр. Уметни вентили)

[7], [8], [9], [10], [11], [12]

Хронична хемоглобинурија

1. Пароксизмална хладна хемоглобинурија; сипхилис ;
2. Идиопатска пароксизмална ноћна хемоглобинурија
3. Марцхинг хемоглобинуриа
4. Код хемолизе услед хладних аглутинина

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Патогенеза хемолитичке анемије

Код пацијената са хемолитичком анемијом са компензаторном хиперплазијом еритроидног изданка, могу се уочити периодичне тзв. Арегенеративне (апластичне) кризе, које карактеришу тешки недостаци: коштане сржи са доминантном лезијом еритроидног изданка. У регенеративној кризи примећено је нагло смањење броја ретикулоцита, све до њиховог потпуног нестанка из периферне крви. Анемија се може брзо претворити у тешку, животно опасну форму, јер је чак и парцијална компензација процеса немогућа због скраћеног животног вијека црвених крвних зрнаца. Кризе су потенцијално опасне, опасне по живот компликације у било ком хемолитичком процесу.

Хемолиза зове дифузија хемоглобина из еритроцита. Уништавањем "старих" црвених крвних зрнаца у слезини, јетри, коштаној сржи, излучује се хемоглобин, који је везан за протеине плазме хаптоглобин, хемопексин, албумин. Ова комплексна једињења су касније ухваћена хепатоцитима. Хаптоглобин се синтетише у јетри, спада у класу алфа ₂ -глобулина. Током хемолизе, формира се комплексни хемоглобин-хаптоглобин, који не продире у гломеруларну баријеру бубрега, што обезбеђује заштиту од оштећења бубрежних тубула и губитка гвожђа. Комплекси хемоглобина-хаптоглобина се уклањају из васкуларног слоја ћелијама ретикулоендотелног система. Хаптоглобин је вриједан индикатор хемолитичког процеса; код тешке хемолизе, потрошња хаптоглобина премашује способност јетре да га синтетизује, и стога је његов ниво у серуму значајно смањен.

Билирубин је производ катаболизма хема. Под утицајем хемоксигеназе која се налази у макрофагима слезине, јетре, коштане сржи, а-метински мост тетрапирролног језгра разбија се у хему, што доводи до формирања вердохемоглобина. У следећој фази, гвожђе се одваја, са формирањем биливердина. Под утицајем цитоплазматске биливердин редуктазе, биливердин се конвертује у билирубин. Слободни (некоњугирани) билирубин ослобођен из макрофага, када се ослободи у крвоток, везује се за албумин, који доводи билирубин у хепатоците. У јетри се албумин одваја од билирубина, затим, у хепатоцитима, некоњугирани билирубин се веже за глукуронску киселину и формира се моноглукуронски билирубин (МГБ). МГБ се излучује у жучи, где се претвара у диглукуронид билирубин (ДГБ). ДГБ из жучи се излучује у црево, где се под утицајем микрофлоре враћа у безбојни уробилиноген пигмент, а касније и на пигментирани стерцобилин. Хемолиза драматично повећава садржај слободног (некоњугираног, индиректног) билирубина у крви. Хемолиза доприноси повећаном излучивању хеме пигмената у жучи. Већ у 4. Години живота, дете може да формира камење пигмента које се састоји од калијумовог билирубината. У свим случајевима пигментне холелитијазе код деце, неопходно је искључити могућност хроничног хемолитичког процеса.

Ако је количина слободног хемоглобина у плазми већа од резервног капацитета везивања за хемоглобин хаптоглобина, и наставља се испорука хемоглобина из хемолизираних еритроцита у васкуларном кревету, долази до хемоглобинурије. Појава хемоглобина у урину даје тамну боју (боја тамног пива или јак раствор калијум перманганата). То је последица садржаја хемоглобина и метхемоглобина који настаје када урин стоји, као и продуката разградње хемоглобина, хемосидерина и уробилина.

У зависности од локације, уобичајено је разликовати интрацелуларне и интраваскуларне варијанте хемолизе. Код интрацелуларне хемолизе долази до разарања еритроцита у ћелијама ретикулоендотелног система, првенствено у слезине, у мањој мери у јетри и коштаној сржи. Клинички је уочена иктеричност коже и бјелоочнице, спленомегалија, могућа хепатомегалија. Евидентан је значајан пораст нивоа индиректног билирубина, смањује се ниво хаптоглобина.

Код интраваскуларне хемолизе, уништавање црвених крвних зрнаца се одвија директно у крвотоку. Пацијенти имају грозницу, зимицу, болове различите локализације. Иктеричност коже и склера умјерена, присуство спленомегалије није типично. Концентрација слободног хемоглобина у плазми се драматично повећава (крвни серум добија смеђу боју због формирања метхемоглобина), ниво хаптоглобина се значајно смањује до потпуног одсуства, јавља се хемоглобинурија, која може изазвати развој акутне бубрежне инсуфицијенције (опструкција бубрежних тубула детритусом) ), могућ је развој ДИЦ-а. Почевши од седмог дана од почетка хемолитичке кризе у урину, детектује се хемосидерин.

[21], [22]

Патофизиологија хемолитичке анемије

Опна старења црвених крвних зрнаца постепено се уништавају, а из крвотока уклањају фагоцитне ћелије слезине, јетре и коштане сржи. Уништавање хемоглобина се јавља у овим ћелијама и хепатоцитима уз помоћ система за оксигенацију, уз очување (и накнадно рециклирање) гвожђа, деградацију хема до билирубина кроз серију ензиматских трансформација са поновном употребом протеина.

Повећани некоњуговани (индиректни) билирубин и жутица се манифестују када конверзија хемоглобина у билирубин прелази способност јетре да формира билирубин глукуронид и његово излучивање са жучи. Катаболизам билирубина је узрок повећаног стерцобилина у фецесу и уробилиногена у урину, а понекад и формирању жучних каменаца.

Хемолитичка анемија

Механизам

Болест

Хемолитичка анемија повезана са унутрашњом абнормалношћу црвених крвних зрнаца

Наследна хемолитичка анемија повезана са структурним или функционалним поремећајима мембране еритроцита	Конгенитална еритропоетска порфирија. Хередитари еллиптоцитосис. Хередитари Спхероцитосис
Стечена хемолитичка анемија повезана са структурним или функционалним поремећајима еритроцитне мембране	Гипхопхоспхатемиа. Пароксизмална ноћна хемоглобинурија. Стоматоцитосис
Хемолитичка анемија повезана са ослабљеним метаболизмом црвених крвних зрнаца	Ензимски дефект путања Ембден-Меиерхоф. Г6ФД недостатак
Анемија повезана са синтезом ослабљеног глобина	Превоз стабилне абнормалне ХБ (ЦС-ЦЕ). Анемија српастих ћелија. Тхалассемиа

Хемолитичка анемија повезана са спољашњом изложеношћу

Хиперактивност ретикулоендотелног система	Хиперспленисм
Хемолитичка анемија повезана са излагањем антителима	Аутоимуна хемолитичка анемија: са топлотним антителима; са хладним антителима; пароксизмална хладна хемоглобинурија
Хемолитичка анемија повезана са излагањем инфективним агенсима	Пласмодиум. Бартонелла спп
Хемолитичка анемија повезана са механичком траумом	Анемија узрокована уништавањем црвених крвних зрнаца у контакту са протетским срчаним залисцима. Анемија узрокована траумом. Марцхинг хемоглобинуриа

Хемолиза се углавном одвија екстраваскуларно у фагоцитним ћелијама слезине, јетре и коштане сржи. Слезина обично помаже да се смањи животни век црвених крвних ћелија уништавањем абнормалних црвених крвних зрнаца, као и црвених крвних зрнаца која имају топлотна антитела на површини. Увећана слезена може да раздвоји чак и нормалне црвене крвне ћелије. Еритроцити са израженим аномалијама, као и хладна антитела или комплемент (СЗ) присутни на површини мембране се уништавају у крвотоку или у јетри, од којих се уништене ћелије могу ефикасно уклонити.

Интраваскуларна хемолиза је ретка и доводи до хемоглобинурије у случајевима када количина хемоглобина која се ослобађа у крвној плазми прелази капацитет везивања хемолобина за протеине (на пример, хаптоглобин, који је нормално присутан у плазми у концентрацији од око 1,0 г / л). Невезани хемоглобин се реапсорбује путем тубуларних ћелија бубрега, где се гвожђе претвара у хемосидерин, чији се један део асимилује за рециклирање, а други део се елиминише урином када су ћелије тубула преоптерећене.

Хемолиза може бити акутна, хронична или епизодична. Хронична хемолиза може бити компликована апластичном кризом (привременим неуспехом еритропоезе), чешће као резултат инфекције, обично узроковане парвовирусом.

[23]

Симптоми хемолитичке анемије

Хемолитичка анемија, без обзира на разлоге који директно узрокују хемолизу, има у току 3 периода: период хемолитичке кризе, период субкомпензације хемолизе и период компензације хемолизе (ремисије). Хемолитичка криза је могућа у било ком узрасту и најчешће је изазвана заразном болешћу, вакцинацијом, хлађењем или лековима, али се може појавити и без очигледног разлога. Током кризног периода, хемолиза се драматично повећава и тело није у стању да брзо напуни потребан број црвених крвних зрнаца и пренесе индиректни билирубин формиран у вишку на равну линију. Дакле, хемолитичка криза укључује интоксикацију билирубином и анемични синдром.

Симптоми хемолитичке анемије, а посебно синдрома билирубинске интоксикације, карактеришу жучна кожа и слузокоже, мучнина, повраћање, бол у стомаку, вртоглавица, главобоља, повишена температура, ау неким случајевима и поремећаји свести, напади. Анемични синдром представља бледило коже и слузокоже, ширење граница срца, глувоћа тонова, тахикардија, систолни шум на врху, кратак дах, слабост, вртоглавица. Код интрацелуларне хемолизе типична је хепатоспленомегалија, а интраваскуларна или мјешовита хемолиза се карактерише промјеном обојености урина због хемоглобинурије.

Током хемолитичке кризе могуће су следеће компликације хемолитичке анемије: акутна кардиоваскуларна инсуфицијенција (анемични шок), ДИЦ, регенеративна криза, акутна инсуфицијенција бубрега, синдром згушњавања жучи. Период субкомпензације хемолизе карактерише и повећана активност еритроидног изданка коштане сржи и јетре, али само до те мере да не доводи до компензације главних синдрома. С тим у вези, пацијент може имати умерене клиничке симптоме: бледило, кожу и слузокожу, благо (или наглашено, у зависности од облика болести) повећање јетре и / или слезине. Могуће су варијације у броју еритроцита од доње границе нормале до 3,5-3,2 к 10 ¹² / л, односно хемоглобина у распону од 120-90 г / л, као и индиректне хипербилирубинемије до 25-40 µмол / л. У периоду компензације хемолизе, интензитет деструкције еритроцита је значајно смањен, анемични синдром је потпуно заустављен због хиперпродукције еритроцита у еритроидном изданку коштане сржи, док се садржај ретикулоцита увек повећава. Истовремено, активан рад јетре у претварању индиректног билирубина у равну линију осигурава смањење нивоа билирубина у нормалу.

Дакле, оба главна патогенетска механизма одговорна за тежину стања пацијента током хемолитичке кризе су ухапшена у периоду компензације због повећане функције коштане сржи и функције јетре. Дете у овом тренутку нема клиничких манифестација хемолитичке анемије. Компликације у облику хемосидерозе унутрашњих органа, жучне дискинезије, патологије слезине (срчани удар, субкапсуларне руптуре, синдром хиперспленизма) такође су могуће у периоду компензације хемолизе.

[24]

Структура хемолитичке анемије

Тренутно је опште прихваћено да се изолују наследне и стечене форме хемолитичке анемије.

Међу насљедном хемолитичком анемијом, у зависности од природе еритроцитне лезије, изоловани су облици повезани са оштећеним мембранама еритроцита (поремећена структура мембранских протеина или абнормалности липидних мембрана); облици повезани са смањеном активношћу еритроцитних ензима (пентозни фосфатни циклус, гликолиза, размена глутатиона и други) и облици повезани са поремећеном структуром или синтезом хемоглобина. Код насљедне хемолитичке анемије генетски су одређена смањења животног вијека црвених крвних зрнаца и преране хемолизе: разликују се 16 синдрома с доминантним типом насљеђивања, 29 с рецесивним и 7 фенотипова наслијеђених, повезаних са Кс кромосомом. У структури хемолитичке анемије превладавају наследни облици.

[25], [26], [27]

Стечена хемолитичка анемија

Са стеченом хемолитичком анемијом, очекивано трајање живота еритроцита се смањује под утицајем различитих фактора, па се класификују према принципу разјашњавања фактора који узрокују хемолизу. То су анемије повезане са излагањем антителима (имуни), са механичким или хемијским оштећењем еритроцитне мембране, уништавањем еритроцита паразитом ( маларије ), недостатком витамина (недостатак витамина Е), променама у структури мембране изазване соматском мутацијом ( пароксизмална ноћна хемоглобинурија ).

Поред горе наведених знакова, заједничких за све хемолитичке анемије, постоје симптоми патогномонични за одређени облик болести. Свака наследна форма хемолитичке анемије има своје диференцијалне дијагностичке карактеристике. Диференцијална дијагностика између различитих облика хемолитичке анемије треба спровести код деце старије од годину дана, јер у том тренутку нестају анатомске и физиолошке карактеристике крви мале деце: физиолошка макроцитоза, флуктуације броја ретикулоцита, преваленција феталног хемоглобина, релативно ниска граница минималне осмотске резистенције. Црвених крвних зрнаца.

[28], [29], [30]

Наследна хемолитичка анемија

Наследна хемолитичка анемија повезана са поремећајем мембране еритроцита (мембранопатија)

Мембранопатије се карактеришу насљедно узрокованим дефектом у структури протеина мембране или кршењем липида мембране еритроцита. Аутосомно доминантни или аугосомно-рецесивни су наслеђени.

Хемолиза је локализована, по правилу, интрацелуларно, тј. Уништавање црвених крвних зрнаца јавља се углавном у слезини, у мањој мери - у јетри.

Класификација хемолитичке анемије повезана са поремећајем мембране еритроцита:

1. Повреда структуре протеина еритроцитне мембране
   1. наследна микросфероцитоза ;
   2. наследна елиптоцитоза;
   3. насљедна стоматоцитоза;
   4. хередитари пиропоикилоцитосис.
2. Оштећење липидне мембране мембране еритроцита
   1. хередитари ацантхоцитосис;
   2. наследна хемолитичка анемија услед недостатка лецитин-холестерол ацил трансферазе;
   3. насљедна не-сфероцитна хемолитичка анемија услед повећања мембране мембране еритроцита фосфатидилхолина (лецитин);
   4. дјечји инфантилни пикноцитосис.

Повреда структуре протеина еритроцитне мембране

Ретки облици наследне анемије изазвани поремећајем структуре протеина мембране еритроцита

Хемолиза код ових облика анемије се јавља интрацелуларно. Хемолитичка анемија има различите степене тежине - од благе до тешке, што захтева трансфузију крви. Могуће је бледило коже и слузокоже, жутица, спленомегалија, развој жучних каменаца.

[31], [32]

Дијагноза хемолитичке анемије

Хемолиза се претпоставља код пацијената са анемијом и ретикулоцитозом, нарочито у присуству спленомегалије, као и других могућих узрока хемолизе. Ако се сумња на хемолизу, прегледат ће се размаз периферне крви, одредити серумски билирубин, ЛДХ и АЛТ. Ако ове студије не успеју, хемосидерин, хемоглобин у урину и серумски хаптоглобин су одређени.

Хемолиза указује на присуство морфолошких промена у црвеним крвним зрнцима. Најтипичнији за активну хемолизу је еритроцитна сфероцитоза. Фрагменти еритроцита (шистоцита) или еритрофагоцитоза у размази крви указују на интраваскуларну хемолизу. Код сфероцитозе долази до повећања ИЦСУ индекса. Постоји сумња на присуство хемолизе са повећаним нивоима серумског ЛДХ и индиректног билирубина са нормалним АЛТ и присуством уринарног уробилиногена. Интраваскуларна хемолиза се очекује када се детектује низак ниво хаптоглобина у серуму, међутим, овај индикатор може бити смањен у дисфункцији јетре и повећан у присуству системске инфламације. Сумња се и на интраваскуларну хемолизу када се хемосидерин или хемоглобин детектују у урину. Присуство хемоглобина у урину, као и хематурија и миоглобинурија, одређује се позитивним тестом бензидина. Диференцијална дијагноза хемолизе и хематурије је могућа на основу одсуства црвених крвних зрнаца у микроскопији урина. Слободни хемоглобин, за разлику од миоглобина, може обојити плаву смеђу боју, која се манифестује након центрифугирања крви.

Морфолошке промене еритроцита са хемолитичком анемијом

Морфологија	Разлози
Спхероцитес	Трансфузисани еритроцити, хемолитичка анемија са термалним антителима, наследна сфероцитоза
Систоцитес	Микроангиопатија, интраваскуларна протетика
Циљ	Хемоглобинопатије (Хб С, Ц, таласемија), патологија јетре
Соре-лике	Анемија српастих ћелија
Аглутинисане ћелије	Болест хладних аглутинина
Хеинз Таурус	Активација пероксидације, нестабилна нб (на пример, недостатак Г6ПД)
Нуклеарне црвене крвне ћелије и базофилија	Велика бета таласемија
Ацантхоцитес	Анемија са еритроцитима спора

Иако се присуство хемолизе може утврдити помоћу ових једноставних тестова, одлучујући критеријум је одређивање животног века црвених крвних зрнаца испитивањем радиоактивном ознаком, као што је ⁵¹ Цр. Одређивање животног века обележених црвених крвних зрнаца може открити присуство хемолизе и место њиховог уништења. Међутим, ова студија се ретко користи.

Ако се открије хемолиза, неопходно је установити болест која је изазвала. Један од начина да се ограничи диференцијално тражење хемолитичке анемије је да се анализирају фактори ризика пацијента (на пример, географска локација земље, наслеђе, постојеће болести), да се идентификује спленомегалија, одреди директни антиглобулински тест (Цоомбс) и да се проучи размаз крви. Већина хемолитичких анемија има абнормалности у једној од ових опција, што може довести до даљег тражења. Други лабораторијски тестови који могу помоћи у одређивању узрока хемолизе су квантитативна електрофореза хемоглобина, еритроцитни ензими, проточна цитометрија, одређивање хладних аглутинина, осмотска резистенција еритроцита, хемолиза киселине, тест глукозе.

Иако одређени тестови могу помоћи у диференцијалној дијагнози интраваскуларног од екстраваскуларне хемолизе, тешко је утврдити те разлике. Током интензивног уништавања црвених крвних зрнаца, оба ова механизма се одвијају, иако у различитим степенима.

[33], [34], [35],

Третман хемолитичке анемије

Лечење хемолитичке анемије зависи од специфичног механизма хемолизе. Хемоглобинурија и хемосидеринурија могу захтевати терапију замене гвожђа. Продужена трансфузијска терапија доводи до интензивног таложења гвожђа, што захтева хелатну терапију. Спленектомија може бити ефикасна у неким случајевима, нарочито када је секвестрација у слезини главни узрок уништења црвених крвних зрнаца. Након примене пнеумококне и менингококне вакцине, као и вакцине против Хаемопхилус инфлуензае, спленектомија се одлаже што је дуже могуће током 2 недеље.

[36], [37]