Нивои клиничких студија остеоартритиса

У току претклиничких студија се испитује потенцијални механизам дејства и терапеутске ширине (ефикасна - токсична доза) лека.

Резултати претклиничких истраживања могу скратити трајање клиничког испитивања потенцијалног лијека који модификује структуру хрскавице.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Фаза И клиничких испитивања остеоартритиса

Проучите фармакокинетику и безбедност лека, понекад поред тога - доза лека. У зависности од задатих задатака, субјекти студије обично су здрави волонтери или пацијенти са остеоартритисом без истовремене патологије. Оптимално за проучавање безбедности тестираног лекова у фази И је двоструко слепа, плацебо контролисана студија са једном или више доза лека. Евалуација ефикасности лечења може деловати као секундарни задатак.

Фаза ИИ клиничког испитивања остеоартритиса

Сврха фазе ИИ је да одреди идеалне терапеутске ширине и режима дозирања за студијски лек. Трајање студије и број пацијената зависе од механизма дејства лека, трајања њене акције, критеријума ефикасности који се користе у протоколу студије, варијабилности испитаних параметара и популације пацијената. У овој и наредним студијама неопходно је одредити минималну ефикасну и максимално толерисану дозу лека, као и профил ефеката ових доза код пацијената са остеоартритисом.

Истраживање симптоматске фазе ИИ лекова требало би да буде рандомизовано и плацебо контролисано и двоструко слепо. Ефикасност лекова може се показати у року од неколико дана од тестирања. Даља студија (у року од неколико недеља) може бити потребна да би се показало споро почетак лека или трајање ефекта. Да бисте проучили безбедност лека, можда ће бити потребно још дуже истраживање. Приликом дуготрајних испитивања симптоматских лекова, можда ће бити неопходно прописати лекове против болова. У ту сврху, аналгетици са кратким дејством требају бити прописани након одговарајућег периода прања.

Фаза ИИИ клиничких испитивања остеоартритиса

Сврха клиничких испитивања фазе ИИИ је убедљиво доказати ефикасност и сигурност оптималних доза студијског лијека и режима дозирања. У току студије се процењује само један зглоб (обично колени зглоб, са билатералним остеоартритисом - најугроженији). У овој фази клиничког испитивања морају коначно одређују дозе и дозирање режим се препоручује за употребу у клиничкој пракси да додатно испита његову токсичност, и да се упореди припрема тест на референце и / или плацебо. Обим и трајање студије треба планирати на такав начин да након потребног временског периода одредити клинички и статистички значајну разлику у параметрима ефикасности лека између главне и контролне групе пацијената. Потребан број пацијената и трајање студије о сигурности дрога израчунавају се на основу препорука за хроничне болести Упуте за индустрију.

Трајање фаза ИИИ клиничког испитивања ефикасности симптоматских лијекова за брзе интервенције треба да буде не више од 4 недеље (понекад знатно мање). За објективизацију студије потребан је адекватан период "прања". За дубљу студију о сигурности брзог симптоматског агенса, кратку двоструко слепу студију може пратити дуже двоструко слепо или отворено испитивање. Да би се показала ефикасност симптоматских лекова успореног деловања, потребно је дуже време, као и додатна анестезија.

Количина истраживања која је потребна да се демонстрира ефикасност лекова који модификују структуру хрскавице није дефинисан. Трајање таквог теста не би требало да буде краће од 1 године. Главни или примарни критерији ефикасности треба да буду структурне промене у зглобовима погођеним остеоартритисом. Број проучаване популације треба израчунати на основу резултата фазе ИИ.

ИВ фаза клиничког испитивања остеоартритиса

ИВ фаза клиничког испитивања врши се након што надлежни органи одобре клиничку употребу лека. Студије фазе ИВ се спроводе како би се боље разумели подаци о клиничким опсервацијама, због чега се листа индикација шири. Поред тога, студија истражује ретке нежељене ефекте, као и ефикасност дуготрајног третмана са тестираним лековима. Неке фазе ИВ студије могу бити отворене.

Укључивање пацијената у студију

Да би се проучавало симптоматски ефекат тестног средства, важан је почетни ниво тежине симптома, који ће омогућити процјену њихове динамике. Према томе, обавезни критеријуми за укључивање пацијената у проучавање ефикасности симптоматских лијекова су сљедећи:

• озбиљност синдрома бола према ВАС од најмање 2,5 цм или на Ликертовој скали од 5 тачака - не мање од 1 тачка;
• присуство одређених критеријума радиолошких остеоартритиса, нпр Стаге ИИ (или новији) према Келлгрен и Лавренце ТФО зглоба колена (тј присуство одређеног РП) или фаза ИИ (или виши) на модификованој скали до Црофт кукова.

Међу критеријумима за укључивање у студију ефективност лијекова који модификују структуру хрскавице, сљедеће су обавезне:

• за проучавање способност да спречи развој промена инхерентна остеоартритиса 0 или станем на радиографији стране Келлгрен и Лавренце (тј одсуство одређеног остеофити); да истражи могућност да успори процес болести фазу ИИ или ИИИ или спречи његово напредовање према Келлгрен и Лавренце, где је степен сужавања зглобног простора да оцени прогресију болести;
• присуство болова у зглобовима који се испитују у тренутку укључивања или у анамнези није неопходно; динамика синдрома бола може се проучити као секундарни (комплементарни) критеријум ефикасности.

У студијама лекова који модификују структуру хрскавице, важно је одабрати субпопулацију пацијената са високим ризиком брзе прогресије остеоартритиса. Да би се утврдила таква подпопулација, могуће је користити неке биолошке маркере способне да предвиде прогресију промена на реентгенограмима погођених зглобова.

Поред тога, међу критеријима инклузије неопходно је навести старост и пол пацијената који се испитују, који ће се користити дијагностички критеријуми, који ће проучавати зглобове погођене остеоартритисом (нпр. Колено или кука).

Критеријуми искључивања треба такође јасно дефинисати; они морају укључивати следеће:

• јачина симптома остеоартритиса;
• степен радиографских промјена;
• истовремене болести;
• присуство пептичног чира у анамнези (ако се очекује токсичност лека у односу на слузницу дигестивног тракта);
• истовремена терапија;
• трудноћа / контрацепција;
• интра-артикуларна ињекција депортних кортикостероида или хијалуронских киселина;
• плимовање;
• присуство секундарног остеоартритиса.

Временски интервал који је прошао након последње интра-артикуларне ињекције депортног кортикостероидног лијека или хијалуронске киселине је важан критеријум искључења. Потребно је оптимално минимизирање могућег утицаја интраартикуларних ињекција на симптоме остеоартритиса. Препоручени интервал је најмање 3 месеца. Истраживач може повећати овај интервал коришћењем хијалуронске киселине, јер нема поузданих података о трајању симптоматског дејства. Код спровођења дугих (више од 1 године) студија потребно је стратификовање пацијената који примају интраартикуларне ињекције прије тестирања.

Додатни критеријуми искључења су:

• озбиљне повреде погођеног зглоба у року од 6 месеци пре почетка студије;
• артроскопија 1 годину пре почетка студије;
• оштећење кичме или зглобова доњих екстремитета, праћено снажним синдромом болова, што може отежати процену зглоба који се испитује;
• употреба помоћних уређаја за кретање (осим трске, штитника);
• истовремене реуматске болести (нпр. Фибромиалгија);
• тешко опште стање пацијента.

Жене у узрасту треба прегледати за трудноћу и, када се открију, искључени из студије. Клиничке карактеристике пацијената треба да укључују:

• локализација остеоартритиса;
• број симптоматских зглобова са клиничким симптомима;
• присуство зглобова четкица погођених остеоартритисом (чворови Геберден, Бусхара, ерозивна остеоартроза);
• трајање симптома остеоартритиса;
• период од датума дијагнозе остеоартритиса;
• претходни третман (лекови, дозе, трајање терапије);
• хируршки третман испитиваног зглоба у анамнези (укључујући артроскопију) са обавезним назнаком датума;
• употреба помоћних уређаја (штапови за ходање, штаке, кољена);
• интраартикуларне ињекције у анамнези (лек, доза, бројност ињекција, трајање третмана, број курсева), што указује на датуме последњих ињекција.

Поред тога, клиничке карактеристике пацијената могу да прецизирају:

• Пушење (колико цигарета дневно, колико дуго је димљено, ако тренутно не пуши, колико година су пушили и колико дуго су одбијали да пуше);
• хормонски статус (период постменопаузе);
• повезане хроничне болести;
• истовремена терапија (нпр. Естрогени, антиинфламаторни лекови).

Протокол истраживања је ограничен на процену једне групе зглобова (нпр. Колена или кука). Код билатералне лезије, зглоб се процењује са најтежим симптомима лезије. Промјене у контралатерални заједници могу се сматрати секундарним критеријумима. Приликом проучавања ефикасности потенцијалних лијекова који модификују структуру хрскавице, промјене у контралатералном зглобу, које су на почетку студије биле нетакнуте или са минималним промјенама, могу бити клинички и статистички значајне. Ова чињеница мора бити узета у обзир приликом израде истраживачког протокола и анализе добијених резултата.

У физичком прегледу проучаваних зглобова треба обратити пажњу на присуство упале (нпр. Удисање зглобова), смањење запремине кретања, деформитета и контрактура зглоба. Присуство тешке валгус / варус деформитета великих зглобова је критеријум за искључење.

Приликом процене степена функционалних поремећаја у зглобу који се испитује, ВОМАЦ или ЛЕУКЕН систем треба користити прије започињања студије.

Општи физички преглед треба изводити на почетку и на крају студије.

Важан услов за укључивање пацијента у студију је потписивање сагласности за учешће у студији састављеној у складу са Хелсиншкој декларацијом о последњој ревизији и усвојеној од стране релевантне структуре истраживачке институције.

Поступак за спровођење клиничког испитивања

Студије о ефикасности лекова који се користе у остеоартритису треба контролисати помоћу случајних двоструких жалузина које укључују паралелне групе. У раним студијама које користе скрининг и основне (насумичног) посјета, током којих прикупљају анамнезу, обављају тестове крви и других тестова проверава да ли критеријумима укључивања пацијент, итд.; затим рандомизоване пацијенте према унапред дизајнираној схеми.

Током сваке посете, поред испитивања удруженог зглоба, неопходно је мерити крвни притисак, импулс, одредити телесну тежину пацијента и питати га о нежељеним ефектима лечења. Да објективизује примљене информације, пацијент треба прегледати од стране истог лекара, по могућности истовремено у току дана и дана седмице током студије.

Приликом састављања студијског протокола, неопходно је издвојити примарни (пожељно један) критеријум ефикасности. Избор ових / ових критеријума зависи од циљева истраживања и класе лекова за тестирање. Да би се ојачао дизајн студије, протокол треба допунити једним или више секундарних критеријума.

Захтеви из периода "прања"

У одређеном периоду пре почетка лечења са симптоматским тестираним леком, треба уклонити све лекове против болова и антиинфламаторне лекове, укључујући и локална средства. Трајање овог периода одређује се потребним временом за заустављање клиничког ефекта (на примјер, 5 полувремена лијека). Током периода испирања, пацијенти могу узимати парацетамол до 4 мг / дан (у САД) и до 3 мг / дан (у европским земљама). Овај други је такође отказан узимајући у обзир да је на почетку узимања лекова за тестирање његов ефекат био прекинут. У протоколу треба забележити погоршање остеоартритиса симптома у периоду исхране.

Приликом изучавања лекова који модификују структуру хрскавице, није потребан период исхране. Ако постоји потреба за проучавањем симптоматског ефекта тестног средства, период исхране је укључен у протокол.

Сврха истраживачког лекова

Контролни препарати могу укључивати плацебо или активно средство, на пример аналгетик или НСАИД. Друга предност је способност да се демонстрира преовлађивање ефикасности тестног средства над лековима који се тренутно користе широко. У случају коришћења референтног препарата, потребан је већи број пацијената као контрола. Код лечења интраартикуларних ињекција, често се јавља плацебо ефекат, тако да се студије ефикасности лијекова интраартикуларно треба контролисати плацебом.

Топичне препарате треба дати пацијентима у истим контејнерима као референтни лекови (лек или плацебо). Плацебо би у потпуности имитирао тестни лек по изгледу, мирису и локалним ефектима на кожи. Јасна упутства о употреби лека треба лично писмено презентирати лекару, писменим путем, а такође се дати уз сагласност. Точност лека се проверава вагањем пацијентовом враћеном цијевом са маст, гелом или другим обликом, или мерењем волумена течности у бочици.

Тип препарата за оралну и парентералну употребу (укључујући интраартикуларну), као и њихово паковање треба да буду идентични онима из поређења или плацеба. Оралне препарате треба пожељно дати у мјехурчићима који се испоручују са лепљивим наљепницама, који указују на тачан датум и вријеме испоруке. Праћење уношења лијекова пацијентима врши се бројањем неискоришћених таблета (драге, капсуле).

Припреме за истовремену терапију (на пример, аналгетици или НСАИД у студијама лекова који модификују структуру хрскавице) могу се дати у бочицама. Током сваке посете пребројити таблете се рачунају. Увече уочи посете, као и на дан посете, не треба узимати истовремени анестетски или антиинфламаторни лек, јер то може утицати на процену синдрома бола.

Ако не може да обезбеди идентитет тест лека могу давати парентерално, поређење средство директно управљање треба да спроведе трећу страну (као што је други лекар или медицинска сестра), без знања пацијента и истражитеља тачно шта је примењен лек.

Пре интраартикуларних ињекција, излучивање се извлачи из зглобне зглобове, њен проток се примећује у протоколу.

У спровођењу свих клиничких испитивања остеоартритиса, потребно је извршити фармакоекономску анализу.

Истовремени третман лечења остеоартритиса

Нелогично је очекивати да ће пацијенти учествовати у дугорочној студији без додатне употребе симптоматских лијекова. Према томе, узимање аналгетика треба дозволити, али ограничено. Ограничите листу лекова, максималну дозу, као и вријеме пријема (дан прије посете и дан посете не треба узимати анестезију). Протокол би обавезно требао укључити дио који забиљежи кориштење аналгетика и НСАИД-а, имплементацију интраартикуларних ињекција. Ако интра-артикуларна ињекција депортних кортикостероида није дио студијског протокола, њихова употреба је забрањена.

Истовремена терапија може ометати адекватну процену ефикасности ДМО АД. Међутим, у спровођењу дуготрајних студија није практично и неетично искључити све истовремене лекове. Искључење су само оне које могу утицати на структуру зглобова. Истовремена терапија треба стандардизовати, пратити и снимати у протоколу при свакој посјети. Као што је већ наведено, парацетамол је пожељан. На дан посете, као и вече пре посете, не примењује се терапија која прати лека.

Истовремена нефармаколошка терапија (физиотерапија, радна терапија, терапија вежбања) треба такође стандардизовати и ускладити са протоколом тако да не утиче на исход студије. У протоколу је потребно додијелити одјељак у којем ће се забиљежити информације о промјенама у телесној тежини (смањењу / повећању), кориштењу помоћних уређаја (стубова, штаке, итд.) И именовања или измјене процедура итд.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]

Лабораторијски тестови

За већину мултицентриане студије рутинских лабораторијских тестова ( комплетна крвна слика, уринализа, хемија крви) треба бити изведена у централним лабораторијама.

Рутинска анализа синовијалне течности треба да обухвати проучавање ћелија и кристала.

Нежељени ефекти се забележавају у протоколу при свакој посјети и између посјета. Навести датум настанка, степен озбиљности, однос према студијском леку (повезан / неповезан), планирани третман и његово трајање, рјешавање нежељене реакције.

Повреда протокола

Поновљено кршење протокола пацијента је основа за његово искључивање из студије. Треба навести разлоге за прекид учешћа у студији у вези са кршењем протокола. Ово може укључивати узимање недозвољених лекова за ову студију, помоћу помоћних средстава за ублажавање болова итд.

Критеријуми за ефикасност лечења остеоартритиса

У клиничким испитивањима остеоартритиса, требали би се користити објављени критеријуми, које су други аутори користили у својим радовима, што омогућава упоређивање резултата студија различитих агенаса. Главна листа критерија укључује индикаторе:

• бол;
• физичка функција;
• општа процена стања пацијента;
• Кс-зраци или друге технике сликања (за 1 годину студија).

Додатни критеријуми учинка, који се такође препоручују за укључивање у протокол, су:

• квалитет живота (обавезно) и
• општа процена доктора.

Критерији селекције студија остеоартритиса укључују:

• запаљење;
• биолошки маркери;
• крутост;
• захтевајући извођење одређеног посла (време пролаза одређене дистанце, превазилажење одређеног броја корака, столарија, итд.);
• број погоршања;
• узимање аналгетика;
• обим покрета;
• растојање између чланака;
• растојање између медијалних коњица стегненице;
• обим зглоба, итд.

Примарни критеријум за ефикасност симптоматских лекова је бол. Њено истраживање треба водити у редовним интервалима, чије трајање зависи од заједничког истраживања и задатака истраживања (најмање 1 мјесец).

Процена тежине бола у захваћеног зглоба треба користити са 5 тачака Ликертовој скали (0 - Но паин, 1 - болови, 2 - умерен бол, 3 - озбиљни бол, 4 - веома јак бол) или 10 цм ВАС. Поред тога, неопходно је разјаснити који су узроци (на пример, подизање тежине, физичке вежбе, пењање по степеништу) и / или када постоји бол (на примјер, ноћу, у мировању). За додатне карактеристике болова, могу се користити неки системи за оцењивање здравља (ВОМАЦ, ХАК, АИМС).

Да би се проценила функција захваћених кољенских и / или зглобних зглобова код пацијената са остеоартритисом, препоручљиво је користити ВОМАЦ или АПИ Лекен, у мањој мери ХАК и АИМС.

Процену општег стања пацијента од себе и доктора треба извршити помоћу Ликерт скале или ВАСХ-а.

Одређивање квалитета живота пацијената са остеоартритисом током студије је обавезно, иако се не односи на примарне критеријуме. Коначан избор система за процјену квалитета живота (на примјер, СФ-36, ЕуроКол) - за истраживача.

Информативни садржај горе поменутих критеријума за одабир није дефинитивно дефинисан, стога њихово укључивање у протокол проучавања није обавезно.

[20], [21], [22], [23]

Методе дијагностике остеоартритиса

У студијама лекова допунама хриасха структуру, примарни критеријум за процену ефикасности утиче заједничко морфологија, која се одвија преко посредног (радиографија, ултразвук, МРИ) и директним техникама (артхросцопи) снимања. Клиничко посматрање пацијената који примају ове лекове врши се у интервалима од 3 месеца или мање.

Радиографија

Процените радиографију једног зглоба ( колена, кука ) или погођених зглобова четке за тестирање. Упркос чињеници да би требало да је процена да буде динамична, не само хрскавица морфологија, али и костију, примарни радиографски критеријуми за напредовање истраживања гонартхросис или Цокартхросис треба да буде у милиметрима висине заједничког простора, јер овај показатељ је осетљивија од метода евалуације на команда систему или у надлежности . Остеофитозу и друге промене у основној кости требало би проучити као секундарне критеријуме било мерењем у милиметрима или степенима коришћењем објављених атласа. У проучавању фактора који спречавају развој остеоартритиса, примарни критеријум је остеопхитосис, јер ова функција повезана са болом у зглобу колена, улази критеријуме АЦР класификације гонартхросис и критериј класификације радиографска Келлгрен и гонартхросис Лавренце. Критеријуми за остеоартрозо четкица треба да буду засновани на онима објављеним у посебним атласима.

Извођење рентгенске студије зглобова у студији при свакој посети је важан услов за адекватну процену прогресије остеоартритиса. Кс-зраци да се изврши у строгој сагласности са условима стандардизованог протокола који је развијан на основу објављених смерница јер варијабилност мерење висина зглобног простора зависи од положаја пацијента (вертикално или тежине-беаринг, хоризонтална), процедура и других фактора радиографију.

МРТ

МРИ вам омогућава да визуелизујете све заједничке структуре истовремено, што омогућава оцену зглобова као органа. Осим тога, МРИ вам омогућава да квантификујете одређени број морфолошких параметара остеоартритиса. Развијене неинвазивне методе за квантификацију запремине зглобне хрскавице, његове дебљине, садржаја воде, посебно у раним стадијумима болести, вероватно ће се у будућности користити у терапијским студијама.

Ултразвук и сцинтиграфија

Информативност компјутерске томографије, ултразвука и сцинтиграфије није довољно проучавана, те се ове методе не препоручују за дуготрајне студије.

Артхросцопи

Артхросцопи је у стању да директно визуализује зглобну хрскавицу и друге интраартикуларне структуре, укључујући менискус, синовијалну мембрану, лигаменте, хондрофите. Покушаји количињења ове информације довели су до развоја два типа полквантитативних система. Један од њих кодира информације о сваком оштећења хрскавице (углавном - дубине и подручја повреде) у тачкама које се затим додаје заједно, друга користи глобалну процену лекара хриасха дегенерацију у различитим одељењима, који се фиксира на ВАС.

Информативна вредност молекуларних маркера као критеријума за ефикасност патогенетске терапије остеоартритиса није доказана. Међутим, биолошки маркери се могу користити за процену ефекта лијекова на одређене патогенетске механизме, као и за проучавање фармакодинамике у фази И клиничких испитивања.

[24], [25], [26], [27], [28], [29],