Б-ћелијски лимфоплазмацитни лимфом Валденстром

Односи се на категорију малигних лимфопролиферативних (имунопролиферативних) болести, лимфоплазмацитни лимфом или Валденстромова макроглобулинемија је ћелијска неоплазма малих Б-лимфоцита - Б-ћелија које обезбеђују заштитне функције лимфног имунолошког система и хуморалног организма. Дијагнозу треба поставити тек након што се искључе сви остали лимфоми малих Б-ћелија. Валденстромову макроглобулинемију је 1944. Описао Јан Г. Валденстром, који је пријавио необичне манифестације крварења лимфаденопатијом, анемије, повећане брзине седиментације, хипервискозности и хипергамаглобулинемије код два пацијента. [1], [2]

Епидемиологија

Ова врста лимфома је редак, индолентни хематолошки малигнитет, а клиничка статистика процењује његову инциденцу у овој групи болести на око 2%. Штавише, мушких пацијената је скоро дупло више него жена.

Према неким извештајима, учесталост годишњих случајева лимфоплазмацитног лимфома у Европи је један на 102 хиљаде људи, ау Сједињеним Државама - један на 260 хиљада. [3] 

Узроци лимфоплазмацитни лимфом

До данас је етиологија већине карцинома остала непозната, али се истраживања генетске основе неких од њих настављају. Проучавајући узроке малигних болести  плазма ћелија , укључујући Б-ћелијски лимфоплазмацитни лимфом -  Валденстромову  макроглобулинемију, истраживачи су открили везу између патолошке пролиферације (ћелијске деобе) Б - лимфоцита  у касној фази њихове диференцијације са присуством одређених молекула. Поремећаји гена који мењају основне ћелијске функције. 

Код пацијената са Валденстромовом макроглобулинемијом откривене су промене у неким генима – соматске мутације, односно захватање само ткива са оштећењем гена посебне клоналне популације ћелија и формирањем варијанти њиховог генома, које доводе до цикличних и структурних поремећаја на ћелијски ниво.

Пре свега, то су соматске мутације гена МИД88 (Л265П) и ЦКСЦР4, који кодира цитосолни протеин који је важан за урођени и адаптивни имуни одговор: као адаптер обезбеђује сигнализацију проинфламаторног медијатора ИЛ-1 (интерлеукин-1) и Толл-лике ћелије.рецептори који активирају имуни одговор. Као резултат соматске мутације, настају аномалије полипептидног ланца датог протеинског молекула, његове структурне основе. [4]

Фактори ризика

Поред општих фактора ризика (изложеност повишеним нивоима зрачења, канцерогеним хемикалијама, итд.), предиктори повећане вероватноће развоја Валденстромове макроглобулинемије као лимфопролиферативне болести ниског степена су:

• старост (преко 65 година);
• присуство рођака са овом дијагнозом, као и са Б-ћелијским не-Ходгкиновим лимфомом или хроничном лимфоцитном леукемијом;
• хронични  хепатитис Ц ;
• анамнеза бенигне моноклоналне гамопатије, идиопатске хематолошке болести, чија је суштина производња абнормално измењених гама глобулина типа М од стране лимфоцитних плазмоцита;
• аутоимуне болести, посебно  Сјогренов синдром .

Патогенеза

При контакту са антигеном или стимулацијом из Т-лимфоцита, део Б-лимфоцита се претвара у плазма ћелије – лимфоцитне плазмоците, који после одређених трансформација почињу да производе заштитне глобуларне протеине, односно гама глобулине (имуноглобулине или антитела).

Патогенеза лимфоплазмацитног лимфома/Валденстром макроглобулинемије лежи у хиперпролиферацији Б ћелија, вишку нормалног нивоа клона лимфоцитних плазма ћелија и вишку у крви произведеног имуноглобулина М (ИгМ), који се такође назива моноклонални или М имуноглобулин. -беланчевина. То је главно пентамерно антитело високе молекулске тежине произведено након почетног напада специфичних бактеријских или вирусних антигена. [5]

Скоро сви симптоми ове болести повезани су са манифестацијама активности М-протеина, који може пореметити реолошка својства крви, повећати њен вискозитет; импрегнирају лимфоидна и мијелоична ткива коштане сржи, акумулирају се у периферним лимфоидним ткивима (са формирањем споро растућих неоплазија које могу вршити притисак на околне органе, нервна влакна или крвне судове).

Иако су хронична лимфоцитна леукемија, Валденстромова макроглобулинемија или лимфоплазмацитни лимфом и  мултипли мијелом  одвојене болести, све су узроковане повећаном пролиферацијом Б-лимфоцита.

Симптоми лимфоплазмацитни лимфом

Први знаци болести су неспецифични и могу се манифестовати слабошћу и умором (због развоја нормохромне анемије), губитком телесне тежине, отежаним дисањем, ноћном хиперхидрозом и понављајућом ниском температуром.

Поред тога, у почетној фази болести долази до кршења осетљивости шака и стопала, јавља се периферна неуропатија (утрнулост или пецкање у стопалима и ногама), појављују се мала фокална крварења капилара коже (пурпура), као и хладна уртикарија (због стварања и агрегације абнормалних протеина криоглобулина у серуму).

Симптоми повезани са синдромом хипервискозности укључују главобоље и вртоглавицу, оштећење мрежњаче и замагљен вид, тинитус и губитак слуха, нападе, бол у мишићима, висок крвни притисак, спонтано крварење из носа и крварење десни. Код жена је могуће крварење из материце.

Такође примећено: повећање лимфних чворова (лимфаденопатија); повећање слезине (спленомегалија); срчана инсуфицијенција са кардијалгијом и срчаном аритмијом. Иако је висцерална инфилтрација ретка, желудац и црева могу бити захваћени, што доводи до дијареје (често са масном столицом). [6], [7]

Обрасци

Класификација тумора хематопоетског и лимфоидног ткива Светске здравствене организације из 2017. Поставља четири дијагностичка критеријума за Валденстром макроглобулинемију, укључујући:

• Присуство моноклоналне ИгМ гамопатије
• Инфилтрација коштане сржи са малим лимфоцитима који показују диференцијацију плазмацитоида или плазма ћелија
• Инфилтрација коштане сржи са интертрабекуларном структуром
• Имунофенотип који подржава Валденстромову макроглобулинемију која укључује површинске ИгМ+, ЦД19+, ЦД20+, ЦД22+, ЦД25+, ЦД27+, ФМЦ7+, варијабилне ЦД5, ЦД10-, ЦД23-, ЦД103- и ЦД108-

Компликације и посљедице

Пацијенти са лимфоплазмацитним лимфомом развијају компликације и последице у виду:

• смањење имунитета;
• инсуфицијенција коштане сржи са кршењем њених хематопоетских функција и развојем анемије;
• недостатак таквих формираних крвних елемената као што су еритроцити, леукоцити, тромбоцити;
• оштећење структура гастроинтестиналног тракта са хроничном дијарејом и поремећеном цревном апсорпцијом (синдром малапсорпције);
• запаљење зидова крвних судова (комплексни имуни васкулитис);
• повећана крхкост костију (остеопороза);
• оштећење вида и слуха;
• секундарна  амилоидоза  унутрашњих органа;
• прогресија до парапротеинемичке хемобластозе у облику мултиплог мијелома;
• трансформација у високо малигни тип лимфома - дифузни велики Б-ћелијски лимфом.

Дијагностика лимфоплазмацитни лимфом

Дијагноза лимфоплазмацитног лимфома/Валденстромове макроглобулинемије обично је тешка због одсуства специфичних морфолошких, имунофенотипских или хромозомских промена. Овај недостатак чини диференцијацију ове болести од других малих Б-ћелијских лимфома на основу искључења. [8], 

Поред процене постојећих симптома, за дијагнозу лимфоплазмацитног лимфома неопходни су општи и биохемијски тестови крви, коагулограм,  имуноелектрофореза крвних протеина  са одређивањем нивоа  имуноглобулина М у крви ; општа анализа урина. [9]

Потребна је биопсија коштане сржи, за коју се врши њена пункција.

Ради се инструментална дијагностика: ултразвук лимфних чворова и слезине, рендгенски снимак костију, ЦТ грудног коша и трбушне дупље, офталмоскопија.

Диференцијална дијагноза

Лимфоплазмацитни лимфом се сматра дијагнозом искључења, стога се диференцијална дијагноза спроводи са Б-ћелијском хроничном лимфоцитном леукемијом, мултиплим мијеломом, фоликуларним лимфомом, различитим подтиповима не-Ходгкиновог лимфома, плазмацитомом, реактивном плазгиозном болешћу, итд.

Третман лимфоплазмацитни лимфом

Треба имати на уму да Валденстромова макроглобулинемија или лимфоплазмацитни лимфом може бити асимптоматски дуги низ година и дијагностиковати се повећањем нивоа М-протеина у крви.

Ако нема симптома, спроводи се активно праћење уз редовне прегледе и тестове.

На основу постојећих симптома и резултата лабораторијских испитивања, доноси се одлука о започињању терапије, што зависи од многих фактора (на пример, узраста, прогресије болести и сл.).

Према протоколу, почетни третман пацијената са овом врстом лимфома обично је комбинација зрачне терапије и хемотерапије уз увођење цитостатика, на пример,  циклофосфамида , доксорубицина, винкристина, као и кортикостероида - метпреднизолона или дексаметазона (Декаметасоне)..

Доказана је ефикасност хемотерапијских лекова из групе моноклонских антитела, посебно  ритуксимаба . [10]

У случајевима генерализоване болести, Ритуксимаб се користи у комбинацији са антитуморским аналозима нуклеозида (Пентостатин, Кладрибин). Код споро прогресивне болести са ниским нивоом моноклоналног имуноглобулина М, поред ритуксимаба, користи се и цитостатик Хлорамбуцил (Леукеран). [11]

Да би се смањио вискозитет крви и стабилизовао ниво њених формираних елемената,  користи се терапеутска хемафереза .

Са критично ниским нивоом антитела у крви - да би се спречиле истовремене поновне инфекције - спроводи се терапија замене имуноглобулина.

Према онкохематолозима, упркос чињеници да лечење може довести до ремисије болести, већина пацијената доживљава њен релапс. Ако се појави раније од 24 месеца, може се користити лек против рака као што је Ибрутиниб (у облику таблета). Са каснијим релапсима, лечење се спроводи према оригиналној шеми. [12].  [13]_ [14]

Превенција

Специјалисти одређују прогнозу исхода лимфоплазмацитног лимфома према међународном прогностичком систему за процену главних параметара: старост пацијента и ниво хемоглобина у серуму, тромбоцита, бета-2-микроглобулина и моноклоналног имуноглобулина. [15], [16]

Просечна стопа преживљавања за ову дијагнозу је око пет година, али скоро 40% пацијената живи десет година или више.