Неуробластом код деце: узроци, дијагноза, лечење

У педијатријској онкологији једна од најчешћих екстракранијалних неоплазми је неуробластом код деце, који се односи на малигне ембрионалне туморе неуробласта нервног гребена, односно герминалних (незрелих) нервних ћелија симпатичког нервног система. 

Епидемиологија

Према статистици Међународне групе за ризик од неуробластома (ИНРГ), неуробластом чини око 8% свих карцинома код деце широм света и заузима треће место по учесталости након леукемије и тумора мозга.

Према другима, неуробластом чини око 28% свих карцинома код новорођенчади. У више од трећине случајева, неуробластом се дијагностикује код деце млађе од једне године; средња старост при постављању дијагнозе је 19-22 месеца. Више од 90% дијагностикованих случајева јавља се код деце узраста од две до пет година (са превагом дечака); врхунац инциденције се јавља у доби од две до три године, а случајеви код деце старије од пет година су мањи од 10%. 

Узроци неуробластома

Проучавајући узроке неуробластома, истраживачи су закључили да овај тумор код деце настаје због спорадичних генетских мутација током ембриогенезе или раног постнаталног развоја. Али шта узрокује ове промене гена је непознато, јер није идентификован утицај тератогених фактора средине. 

Такви тумори се могу појавити било где, укључујући медијастинум, врат, абдомен, надбубрежне жлезде, бубреге, кичму, карлицу.

У ретким случајевима, неуробластом код новорођенчади може бити последица наследне мутације. Конкретно, мутација гена ЦД246 мембранског протеина на хромозому 2, ензима АЛК тирозин киназе, који обезбеђује међућелијску комуникацију и игра важну улогу у функционисању нервног система; у гену протеина ПХОКС2Б (на хромозому 4), који је укључен у сазревање нервних ћелија. 

Неуробластом такође може бити повезан са  неурофиброматозом типа  1 код деце,  Беквит -Видемановим синдромом  и хиперинсулинемичком хипогликемијом (незидиобластоза панкреаса). 

Фактори ризика

До данас је наследност препозната као фактор ризика за развој неуробластома код деце - присуство овог тумора у породичној историји, као и конгениталне аномалије повезане са мутацијама гена током развоја фетуса. Ово је посебно тачно у случајевима развоја неколико неоплазми у различитим органима.

Истраживачи нису идентификовали ниједан од егзогених фактора који повећавају ризик од овог тумора.

Патогенеза

Механизам развоја неуробластома је због поремећене диференцијације и сазревања ћелија нервног гребена - билатералних ћелијских линија које се формирају дуж ивица неуралне цеви из ектодермалног слоја клица људског ембриона. Ове ћелије мигрирају (крећу) и диференцирају се у многе типове ћелија: сензорне и аутономне неуроне, неуроендокрине и ћелије мождине надбубрежне жлезде, ћелије краниофацијалне хрскавице и костију и пигментне ћелије. 

Код неуробластома, мигрирани неуробласти не сазревају, већ настављају да расту и деле се, формирајући тумор. А патогенеза његовог формирања повезана је са следећим генским мутацијама:

• са дуплирањем дела секвенце хромозома или дуплирањем сегмената гена ЛМО1 на хромозому 11, који кодира протеин РБТН1 у ћелијама нервног гребена ембриона;
• са променом броја копија у гену НБПФ10 на хромозому 1к21.1, који кодира протеин ДУФ1220, који контролише пролиферацију људских нервних матичних ћелија. Ови поремећаји доводе или до умножавања овог хромозома, или до његовог брисања – одсуства дела ДНК;
• са променама тумор супресорског гена АТРКС (на хромозому Кск21.1);
• уз присуство додатних копија (амплификације) гена Н-Миц транскрипционог фактора на хромозому 2, који кодира један од транскрипционих фактора (ДНК-везујући протеин), који регулише активност других гена и контролише пролиферацију прогениторских ћелија у формирање протеина за формирање ткива и органа фетуса. Амплификација овог гена претвара га у онкоген, што изазива кршење ћелијског циклуса, повећану пролиферацију ћелија и формирање тумора.

Симптоми неуробластома

Први знаци неуробластома су неспецифични и могу се манифестовати губитком апетита (и губитком тежине), умором током храњења, грозницом и боловима у зглобовима.

Клинички симптоми зависе од локације примарног тумора и присуства метастаза (које се јављају у 60-73% случајева).

Врло често је примарни неуробластом локализован у медули надбубрежне жлезде, која има слично порекло са нервним ћелијама. У доби од годину дана, неуробластом надбубрежне жлезде код деце дијагностикује се у 35-40% случајева. Његови симптоми су бол у стомаку, грозница, губитак тежине, бол у костима, анемија или пратећи Пепперов синдром: дифузно оштећење јетре са тешком хепатомегалијом и респираторним дистрес синдромом.

Ретроперитонеални неуробластом или ретроперитонеални неуробластом код деце, како расте, почиње да врши притисак на бешику или црева, што може да изазове проблеме са мокрењем или дефекацијом, отицање ногу (код дечака скротум отиче).

Медијастинални неуробластом код деце (медијастинални неуробластом) често притиска горњу шупљу вену, што може изазвати оток лица, врата, руку и горњег дела грудног коша (кожа постаје плавкастоцрвена, са поткожним чворићима). Јавља се кашаљ и пискање, проблеми са дисањем (у облику отежано дисање) или гутањем (дисфагија); постоји повећање лимфних чворова на врату, изнад кључне кости, у пазуху.

Ширење  туморских ћелија  у коштану срж доводи до анемије, тромбоцитопеније и леукопеније са тенденцијом крварења.

А са метастазама у периорбиталном региону, појављују се тамни кругови или модрице око очију. Такав тумор може изазвати и главобољу и вртоглавицу, егзофталмију (избочење очних јабучица), а услед компресије нервних завршетака, спуштање очних капака (птоза) и смањење величине зеница (миоза).

Неуробластом абдомена или абдоминални неуробластом код деце доводи до формирања опипљивих печата у стомаку, надимања, недостатка апетита, затвора, повећања крвног притиска. Тумор који притиска кичмену мождину или корен нерва може довести до укочености и слабости удова, немогућности да стоји, пузи или хода. Ако су кости погођене, може доћи до болова у костима.

Са тумором стадијума 3-4 у трбушној дупљи са оштећењем лимфних чворова, туморске ћелије могу ући у паренхим бубрега, а затим се код деце развија опсежан неуробластом бубрега, што доводи до кршења његових функција. 

Фазе

• Неуробластом 1. Фазе је примарни тумор локализован и изолован у једном делу тела; лимфни чворови са обе стране нису захваћени.
• Неуробластом стадијум 2. У стадијуму 2А, примарни тумор је ограничен на једну област, али је велики; билатерални лимфни чворови нису захваћени. У фази 2Б, лимфни чворови на страни тела где се тумор налази су позитивни на метастазе.
• Неуробластом 3. Стадијум: примарни тумор прелази подручје кичмене мождине или средњу линију тела, налазе се једностране или билатералне метастазе у лимфним чворовима.
• Неуробластом 4. Фазе: Тумор се проширио на удаљене лимфне чворове, коштану срж, кости, јетру или друге органе. А стадијум 4С биће одређен код деце млађе од годину дана са локализованим примарним тумором, са дисеминацијом на кожу, јетру или коштану срж.

Међународни систем одређивања ризика од неуробластома (ИНРГСС) 

ИНРГСС користи факторе ризика дефинисане сликом (ИДРФ), који су фактори који се виде на тестовима имиџинга који могу значити да ће тумор бити теже уклонити. 

ИНРГСС дели неуробластоме у 4 стадијума:

• Л1: Тумор се није проширио одакле је почео и није прерастао у виталне структуре. Ограничен је на један део тела, као што су врат, грудни кош или стомак.
• Л2: Тумор се није проширио (метастазирао) далеко од места где је почео (на пример, можда је порастао са леве стране стомака на леву страну грудног коша), али има најмање један ИДРФ.
• М: Тумор је метастазирао у удаљени део тела (осим тумора у стадијуму МС).
• МС: Метастатска болест код деце млађе од 18 месеци у којој се рак проширио само на кожу, јетру и/или коштану срж. 

Компликације и посљедице

Неуробластом карактеришу такве компликације и последице као што су:

• ширење (метастазе) на лимфне чворове, коштану срж, јетру, кожу и кости;
• компресија кичмене мождине (што може изазвати бол и довести до парализе);
• развој паранеопластичног синдрома  (због дејства одређених хемикалија које лучи тумор, као и ГД2 дисиалоганглиозидног антигена који експримирају његове ћелије), који се манифестују брзим невољним покретима очију, поремећајем координације, грчевима мишића, дијарејом;
• рецидиви након завршетка примарне терапије (као што показује клиничка пракса, неуробластоми високог ризика релапсирају у 50% случајева).

Дијагностика неуробластома

Дијагноза сумње на неуробластом код детета захтева физички преглед, лабораторијско тестирање и снимање.

Тестови крви и урина се узимају на катехоламине (норадреналин и допамин) и хомованске или ванилилманделове киселине (настају током метаболизма ових хормона); тест крви за неуроспецифичну енолазу, ензимски имуносорбентни тест (ЕЛИСА) крвног серума и тест коштане сржи (који се узима аспирационом пункцијом). За утврђивање мутација ради се ДНК тест, а за цитоморфолошку студију туморског ткива ради се биопсија.

Након узимања узорака биопсије, они се шаљу у лабораторију где их под микроскопом прегледа патолог (лекар који је специјално обучен за откривање ћелија рака). Посебни лабораторијски тестови се такође често раде на узорцима како би се показало да ли је тумор неуробластом.

Ако се ради о неуробластому, лабораторијски тестови такође могу помоћи да се утврди колико брзо тумор може да расте или се шири, као и који третмани могу бити најбољи. 

Инструментална дијагностика визуализује неоплазму ултразвуком, рендгеном, МРИ или ЦТ, ПЕТ са увођењем 18Ф-флуородеоксиглукозе или МИБГ-скенирањем - сцинтиграфијом са метајодобензилгванидином.  [1]

Диференцијална дијагноза

Диференцијална дијагноза укључује бенигни ганглионеуром, ганглионеуробластом. Рабдомиосарком, нефробластом.

Третман неуробластома

Код неуробластома, лечење зависи од ризичне групе пацијента (стадијум туморског процеса), локације неоплазме, геномских карактеристика туморских ћелија и старости детета. И то може укључивати праћење, операцију, хемотерапију, терапију зрачењем, имунотерапију,  трансплантацију хематопоетских матичних ћелија .

Неоадјувантна или адјувантна (пре- или постоперативна) хемотерапија неуробластома код деце, као и свака  хемотерапија за рак , спроводи се у курсевима: лек се примењује неколико дана за редом, након чега следи пауза за обнављање тела. Циклуси се обично понављају сваке три до четири недеље.

Користе се следећи лекови (и њихова комбинација): Циклофосфамид, Цисплатин или Карбоплатин, Доксорубицин (Адриамицин), Винкристин, Етопозид.

Уобичајени нежељени ефекти  лекова за хемотерапију  укључују губитак косе, губитак апетита, повећан умор, мучнину и повраћање, чиреве у устима, дијареју или затвор. Хемотерапија може негативно утицати на коштану срж и изазвати смањење броја крвних зрнаца. 

У циљаној имунотерапији (усмереној на ГД2 туморски антиген) користе се лекови из групе моноклонских антитела (анти-ГД2 МАб) динутуксимаб (унитуксин) и накситамаб. Примењују се интравенозно континуираном инфузијом, у комбинацији са фактором стимулације колоније гранулоцита-макрофага (ГМ-ЦСФ цитокин) и интерлеукином-2.

Нежељени ефекти ових лекова се манифестују у виду бола (често веома јаког), снижавања крвног притиска, палпитације, кратког даха (са могућим отицањем дисајних путева), грознице, мучнине, повраћања и дијареје, промена у ћелијском и минералном саставу. Састав крви.

Да би се смањио ризик од поновног појављивања канцера након високе дозе хемотерапије и трансплантације матичних ћелија, деца са високоризичним неуробластомом се лече системским ретинодама, 13-цис-ретинојском киселином (Изотретиноин). [2]

Хируршко лечење неуробластома - уклањање тумора, на пример, отворена адреналектомија или лапароскопска ресекција неуробластома надбубрежне жлезде; лимфедектомија  (уклањање захваћених лимфних чворова) итд. [3]

За неуробластом високог ризика, може се дати  терапија зрачењем . [4]

Превенција

С обзиром на узроке неуробластома код деце, једини начин да се спречи може бити генетско саветовање приликом планирања трудноће. Али треба имати на уму да је овај тумор повезан са наследним мутацијама само у 1-2% случајева.

Прогноза

Неуробластом у детињству има способност спонтане регресије.

Прогностички маркери 

• Високоризични тумори, као и неуробластоми код деце свих старосних група и свих стадијума (осим стадијума 4С) – са повећаном експресијом Н-МИЦ гена и амплификацијом онкогена Н-Миц – имају неповољну прогнозу која утиче на очекивани животни век..
• Присуство туморских ћелија којима недостају одређени делови хромозома 1 или 11 (познати као 1п или 11к делеције) даје неповољнију прогнозу. Имати додатни део хромозома 17 (повећање 17к) такође је повезано са лошијом прогнозом.
• Ћелије неуробластома са више ДНК имају бољу прогнозу, посебно код деце млађе од 2 године.
• Неуробластоми који имају више неуротрофинских рецептора, посебно рецептор фактора раста нерава ТркА, имају повољнију прогнозу. 

Преживљавање групе рака деце (ЦОГ) у опасности 

• Група ниског ризика: Деца у групи ниског ризика имају петогодишњу стопу преживљавања изнад 95%.
• Група средњег ризика: Деца у групи средњег ризика имају петогодишњу стопу преживљавања од 90% до 95%.
• Група високог ризика: Деца са високим ризиком имају петогодишњу стопу преживљавања од око 50%.

Око 15% смрти од рака код деце повезано је са неуробластомом. Са овим високоризичним малигнитетом, шансе за дуготрајно преживљавање не прелазе 40%. Укупна петогодишња стопа преживљавања је 67-74%, у старосној групи од једне до четири године - 43%, а за неуробластом дијагностикован током прве године живота - више од 80%.