Хронични хепатитис

Хронични хепатитис је полиетиолошки дифузни инфламаторни процес у јетри који траје више од 6 месеци (Препоруке европских (Рим, 1988) и Ворлд (Лос Ангелес, 1994) конгреси гастроентеролога). За разлику од цирозе јетре код хроничног хепатитиса не крши архитектонику јетре.

Главни узроци су вирусни хепатитис Б или Ц, аутоимуни процеси (аутоимунски хепатитис) и лекови. Многи пацијенти немају историју акутног хепатитиса, а први знак хроничног хепатитиса је асимптоматско повећање нивоа аминотрансфераза. Код неких пацијената, прва манифестација болести је цироза јетре или његове компликације (на примјер, порталска хипертензија). Биопсија јетре је неопходна да би се потврдила дијагноза, класификација и тежина процеса.

Терапија је усмерена на лечење компликација и основни узрок (нпр. Глукокортикоиди код аутоимунског хепатитиса, антивирусна терапија за вирусни хепатитис). Трансплантација јетре је, по правилу, приказана у завршној фази развоја болести.

Хронични хепатитис је распрострањена болест. Према подацима АФ Блугер и Н. Новитски (1984), преваленција хроничног хепатитиса је 50-60 пацијената на 100 000 становника.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],

Шта узрокује хронични хепатитис?

Као правило, хепатитис је дефинисан као хроничан са дужином трајања болести више од 6 месеци, иако су ови временски услови условни. Хепатитис Б вирус (ХБВ) и вирус хепатитиса Ц (ХЦВ) су најчешћи узроци хроничног хепатитиса; 5-10% случајева ХБВ инфекције (са или без ко-инфекције са вирусом хепатитиса Д) и око 75% случајева ХЦВ инфекције прелазе у хроничну форму. Хепатитис А и Е вируси не изазивају хронични хепатитис. Иако механизам развоја хроничног процеса није потпуно разјашњен, оштећење јетре углавном одређује имуни одговор тела на инфекцију.

Многи случајеви су идиопатски. Висок проценат случајева идиопатске хроничног хепатитиса може открити истакнуте карактеристике хепатоцелуларног оштетити имунолошки (аутоимуног хепатитиса), укључујући присуство серумских имунских маркера; повезивање са хаплотипови хистоцомпатибилити антигена, карактеристична за аутоимуне болести (нпр ХЛА-Б1, ХЛА-Б8 , ХЛА-ДР3, ХЛА-ДР4); преваленца Т-лимфоцита и плазма ћелија у хистолошким препаратима погођених подручја јетре; поремећаји целуларног имунитета и имунорегулаторне функције у ин витро студијама; комуникација са другим аутоимуним обољењима (на пример, реуматоидни артритис, аутоимуна хемолитичка анемија, пролиферативни гломеролунефритом) и позитиван одговор на лечење са глукокортикоида или имуносупресанти. Понекад хронични хепатитис и има симптоме аутоимуног хепатитиса, и друге поремећаје хронични јетре (нпр, примарна жучна цироза, хронични вирусни хепатитис). Ове државе се називају унакрсни синдроми.

Многи лекови, укључујући изониазид, метилдопу, нитрофуране и понекад парацетамол, могу изазвати хронични хепатитис. Механизам развоја хепатитиса зависи од лека и може укључивати модификован имунски одговор, формирање цитотоксичних интермедијарних метаболита или генетски узрокованих метаболичких поремећаја.

Други узроци хроничног хепатитиса укључују алкохолни хепатитис и безалкохолни стеатохепатитис. Ријетко, узрок хроничног хепатитиса је недостатак α ₁ -антитрипсина или Вилсонове болести.

Раније је хронични хепатитис класификован на основу хистолошког узорка и хронични упорни хепатитис, хронични лобуларни и хронични активни хепатитис су изоловани. Ова последња класификација узима у обзир етиологију, интензитет упале и некрозе (тежину), као и степен фиброзе (стадијума), одређеног хистолошким прегледом. Запаљење и некроза су потенцијално реверзибилни; фиброза је обично неповратна.

Узроци хроничног хепатитиса 

Симптоми хроничног хепатитиса

Клиничке манифестације су различите. Отприлике једна трећина случајева се развија након акутног хепатитиса, али чешће постепено. Код многих пацијената, болест је асимптоматска, посебно са хроничном ХЦВ инфекцијом. Често постоје функције, као што су слабост, анорексија, и умор, а понекад неизвесну температуре субфебриле и нелагодност у горњем делу стомака. Жутица је обично одсутна. Често посебно када ХЦВ инфекција првих клиничке манифестације су знаци хроничног обољења јетре (нпр спленомегалија, васкуларне пауци или звезде, палмарни еритем, бол у десној страни ). Код неких пацијената са хроничним хепатитисом може се развити холестаза. Аутоимуни процес, посебно код младих жена, манифестација болести може укључивати практично сваки систем организма, и укључују карактеристике као што су акне, аменореје, бол у зглобовима, улцеративни колитис, плућна фиброза, тироидитис, нефритис и хемолитичке анемије.

Хронична ХЦВ инфекција понекад праћена планус (лицхен планус), мукокутани васкулитис, гломерулонефритис, касна кожна порфирија, и евентуално Б-ћелија не-Ходгкин-ов. Приближно 1% болесника развије криоглобулинемија умор, бол у мишићима, бол у зглобовима, неуропатију, гломерулонефритиса и кожни осип (уртикарија, пурпура или леукоцитоцластиц васкулитис); Карактеристична је асимптоматска криоглобулинемија.

Дијагноза хроничног хепатитиса

Дијагноза треба очекивати код пацијената са сличним симптомима, с повременим откривањем повећања нивоа аминотрансфераза и ако постоји индикација у историји акутног хепатитиса. Испитани су функционални тестови на јетру (ако се претходно не истражују), који треба да укључе одређивање нивоа АЛТ и АЦТ, алкалне фосфатазе и билирубина у серуму. Повећање нивоа аминотрансферазе је најкарактеристичнији лабораторијски доказ. Иако нивои ензима могу варирати, они су обично 100-500 ИУ / л. АЛТ је обично виши од АЦТ. Нивои Аминотрансферазе код хроничног хепатитиса могу бити нормални ако је то болест стабилна, посебно са ХЦВ инфекцијом.

Алкална фосфатаза је обично нормална или незнатно повишена, али понекад може бити знатно висока. Билирубин, по правилу, је у норми са благим током и без прогресије болести. Међутим, промене у овим лабораторијским тестовима нису специфичне и могу бити последица других болести, као што су алкохолна болест јетре, понављање акутног виралног хепатитиса и примарна билијарна цироза.

Ако резултати лабораторијских испитивања потврђују клиничке манифестације хепатитиса, врши се серолошки тест за вирусе да се искључе ХБВ и ХЦВ. Ако ове студије не потврде вирусну етиологију, потребно је додатно истраживање. У почетку, студије укључују одређивање аутоантибодија, имуноглобулина и нивоа а1-антитрипсина. Деца и адолесценти подвргавају прегледу за Вилсонову болест с одређивањем нивоа церулоплазмин. Детектовано повећање серумских имуноглобулина указује на хронични аутоимунски хепатитис, али нису коначни. Аутоимуни хепатитис обично дијагностикује присуство антинуклеарна антитела (АХА) титра у 1:80 (код одраслих) или 1:20 (код деце), антигладкомисхецхних антитела или антитела према јетре и бубрега микрозомима тип 1 (анти-ЛКМИ).

За разлику од акутног хепатитиса, биопсија јетре је неопходна уколико постоји сумња на хронични хепатитис. Одређени случајеви хроничног хепатитиса могу се појавити само мања хепатоцелуларни некрозу и инфилтрације ћелија запаљења, обично у порталу венулама, са нормалним ацинуса архитектонска и мало или нимало фиброзе фиброзе. Такви случајеви ретко се појављују клинички и, по правилу, не преображавају се у цирозу јетре. У тежим случајевима биопсија се најчешће детектује перипорталним некрозу са мононуклеарних ћелија инфилтрацију праћено перипорталним фиброзе и пролиферацију у жучним путевима различитог озбиљности. Акваријумска архитектоника може се деформисати зонама оштећења и фиброзе, понекад очигледна цироза јетре се комбинује са знацима актуелног хепатитиса. Биопсија се такође врши за процену озбиљности и стадијума болести.

У већини случајева посебан узрок хроничног хепатитиса не може поставити на основу биопсије, али случајеви изазвани ХБВ инфекције, може диференцирати присуством хепатоцита, као што је "мат" боји ХБВ и специјалних компоненти. Аутоимунски хепатитис обично има израженију инфилтрацију лимфоцита и плазма ћелија. Пацијентима са хистолошким, али несрежним знацима хроничног аутоимунског хепатитиса треба дијагностиковати различите варијанте; многи од њих могу одговарати синдромима преласка.

Серум албумин и албумин треба испитати како би проценили тежину процеса; Отказивање јетре карактерише низак ниво албумин и продужени ПВ. Ако се у хроничном хепатитису развију симптоми или знаци криоглобулинемије, посебно код хроничног хепатитиса Ц, треба испитати нивое криоглобулина и реуматоидног фактора; високи нивои реуматоидног фактора и низак ниво комплемента такође указују на криоглобулинемију.

Пацијенти са хроничним хепатитисом Б у циљу избегавања хепатоцелуларног карцинома требало би да прођу годишњи преглед ултразвук и анализе насиворотоцхни а-фетопротеин, иако исплативост таквих тактика мишљења разилазе. Пацијенти са хроничним хепатитисом Ц треба да подвргну тесту скрининга за ХЦЦ само у случајевима цирозе јетре.

[9], [10], [11], [12], [13],

Лечење хроничног хепатитиса

Циљ третмана је лијечење компликација (нпр. Асцитес, енцефалопатија) и основни узрок. Лекови који су узроковали хепатитис треба укинути. Највеће болести, као што је Вилсонова болест, могу се лечити. Са хроничним вирусним хепатитисом Б, спречавање контакта може бити корисно; Треба избегавати глукокортикоиде и имуносупресивне лекове, јер повећавају репликацију вируса. Превентивне мере за контакте у ХЦВ инфекцији нису потребне.

Лечење аутоимунског хепатитиса

Глукокортикоиди, у комбинацији са азатиоприном или без, повећавају очекивани животни век пацијената са аутоимунским хепатитисом. Преднизолон се обично даје у дози од 30-40 мг орално једном дневно, а онда се доза пада на најнижу, што одржава аминотрансферазе на нормалном или близу нормалном нивоу. Неки истраживачи су препоручивали паралелно азатиоприн на 1-1,5 мг / кг орално 1 пут у фузз-у; други додају азатиоприн само ако ниска доза преднизолона не подржава супресију. Већини пацијената треба дуготрајну терапију са ниском дозом. Трансплантација јетре је назначена само у завршној фази болести.

Лечење хроничног хепатитиса Б

Лечење је индицирано код ХБеАг-позитивних пацијената са повишеним нивоима аминотрансфераза. Циљ терапије је елиминисање ХБВ ДНК и претварање пацијента из ХБеАг у анти-ХБе; нестанак ХБсАг из серума је примећен код приближно 10% пацијената. За лечење користите интерферон (ИФН, обично ИФН-а 2б) или ламивудин.

Интерферон се примењује субкутано у дози од 5 милиона ИУ дневно или 10 милиона ИУ субкутано 3 пута недељно током 4 месеца. У приближно 40% болесника, овај режим елиминише ХБВ ДНК и узрокује сероконверзију анти-ХБе; Рекорд позитивног ефекта је обично привремено повећање нивоа аминотрансфераза. Интерферон се користи у облику ињекција и често се слабо толерише. Прве 1-2 дозе узрокују грип-лике синдром. Касније интерферон може узроковати умор, слабост, депресију, супресију коштане сржи и, у ретким случајевима, бактеријске инфекције или аутоимуне поремећаје. Код пацијената са прогресивном цирозом јетре интерферон може убрзати развој отказивања јетре, стога је ЦП контраиндикација за његову употребу. Остале контраиндикације укључују бубрежну инсуфицијенцију, имуносупресију, трансплантацију органа, цитопенију и злоупотребу супстанци. Пацијенти са ХБВ инфекцијом и истовременом инфекцијом вирусом хепатитис Д обично не реагују добро на терапију. За разлику од хроничног хепатитиса Ц, са хроничним хепатитисом Б, употреба пегилираног интерферона није довољно проучена, али први извештаји изгледају обећавајући.

Као алтернатива, ламивудин се примењује на 100 мг орално једном дневно. Иако ламивудин, за разлику од интерферона, има неколико непожељних ефеката, али истовремено захтева дуготрајну терапију, често дуго година. Ламивудин смањује ниво нивоа ХБВ ДНК и аминотрансферазе у скоро свим пацијентима, али након прекида понављања лека долази пре сероконверзије са ХБеАг у анти-ХБег. Сероконверзија се јавља код приближно 15-20% пацијената након једне године лечења, која се након 3 године повећава на око 40%. Развој отпора на лек је честа појава у дуготрајном третману. За разлику од интерферона, ламивудин се може давати пацијентима са прогресивном цирозом јетре са ХБВ инфекцијом, јер не изазива развој хепатичне инсуфицијенције. Комбинација интерферона и ламивудина није успешнија од терапије само са једним лекаром.

Адефовир (узимано усмено) вероватно ће постати стандардни лек за лечење хроничног хепатитиса Б, али је потребно даље истраживање. Опћенито је сигуран лек, отпор се ретко развија.

Трансплантацију јетре треба узети у обзир само у завршној фази обољења јетре узрокованих ХБВ, али инфекција агресивно напада трансплантацију, а прогноза је мање повољна него код трансплантације јетре на другим индикацијама. Дуготрајна терапија ламивудином након трансплантације побољшава исход.

Лечење хроничног хепатитиса Ц

Код хроничног хепатитиса Ц, третман је назначен ако се повећавају нивои аминотрансфераза, а резултати биопсије показују активни инфламаторни процес уз развој фиброзе. Терапија је усмерена на елиминацију ХЦВ РНК (стабилни одговор), који је праћен константном нормализацијом нивоа аминотрансфераза и завршетком хистолошке прогресије процеса.

Комбиновани третман са пегилованим интерфероном-плус рибавирином даје најбоље резултате. Увођење пегилираног интерферон-2б у дози од 1,5 мг / кг с.ц. 1 пут недељно и пегилованим интерфероном-2а у дози од 180 уг с.ц. Од 1 пут недељно даје упоредиве резултате. Рибавирин се обично даје у дози од 500-600 мг орално 2 пута дневно, иако 400 мг двапут дневно може бити довољно за генотипове вируса 2 и 3.

Генотип ХЦВ и вирусно оптерећење су одређени пре почетка лечења, с обзиром да режим лечења зависи од тога. Генотип 1 најчешће се јавља и релативно је отпоран на терапију. Комбинована терапија се прописује за 1 годину; стабилан одговор је примећен код приближно 45-50% пацијената. Резултати су повољнији код пацијената у раној фази болести и мање повољни код већ развијене цирозе јетре. ХЦВ вирусно оптерећење треба одредити након 3 месеца; ако се ниво РНК не смањи у овом тренутку, најмање 2 логовања у поређењу са почетним, третман престане.

Мање чести генотипови 2 и 3 су лакши за лечење. Комбинована терапија је потребна само 6 месеци и узрокује потпун трајни одговор код приближно 75% пацијената. Дужи третман не побољшава резултате.

Када се користи пегиловани интерферон, јављају се исти непожељни ефекти, као и код употребе стандардног интерферона, али могу бити нешто мање озбиљни. Код неких пацијената са тешким нежељеним дејством, третман треба прекинути. Лек треба да се примењује са опрезом и не треба га прописивати пацијентима са зависношћу од дроге или већим психијатријским поремећајима. Рибавирин се обично добро толерише, али често узрокује хемолитичку анемију; Дозирање треба смањити ако се хемоглобин смањи на мање од 10 г / дл. Рибавирин је тератогени лек за мушкарце и за жене; Током цијелог терапијског периода и 6 мјесеци након завршетка лечења, пацијенти треба примијенити поуздане контрацептивне мере. Пацијентима са нетолеранцијом за рибавирин треба дати пегиловани интерферон, али интерферон монотерапија није тако ефикасна као комбиновани третман. Монотерапија са рибавирином нема ефекта.

У већини центара за трансплантацију код одраслих пацијената, најчешћа индикација за трансплантацију јетре је прогресивна цироза јетре као резултат ХЦВ инфекције. Иако ХЦВ инфекција се понавља у оба графта, током инфекције се обично пролонгира и дугорочно преживљавање је релативно високо.

Прогноза хроничног хепатитиса

Прогноза је веома варијабилна. Хронични хепатитис узрокован лековима се често решава у потпуности након повлачења лекова. Без лечења, случајеви узроковани ХБВ инфекцијом могу се решити (ријетко), напредују брзо или полако током деценије са трансформацијом у цирозу јетре. Решавање процеса често почиње са прелазном тежином болести и доводи до сероконверзије ХБеАг у анти-ХБе. Код истовремене ХДВ инфекције појављује се најтежи облик хроничног хепатитиса Б; без лечења, цироза се јавља код 70% пацијената. Нездрављени хронични хепатитис Ц доводи до развоја цирозе јетре код 20-30% пацијената, иако овај процес може трајати деценијама. Хронични аутоимуни хепатитис обично даје терапију, али понекад доводи до прогресивне фиброзе и често на цирозу јетре.

Хронични хепатитис Б повећава ризик од развоја хепатоцелуларног карцинома; ризик се такође повећава са хроничним хепатитисом Ц, али само у случају цирозе.