Плућна еозинофилија код астме: узроци, симптоми, дијагноза, лечење

Плућна еозинофилија је група болести код којих се еозинофили, имуне ћелије повезане са алергијском упалом и одговором на паразитске антигене, акумулирају у плућном ткиву, а често и у крви. Клиничка слика се креће од акутног фебрилног респираторног дистреса до субакутног кашља и хрипања, који подсећају на бронхијалну астму. Уобичајена стања укључују алергијску бронхопулмоналну аспергилозу, акутну и хроничну еозинофилну пнеумонију, еозинофилну грануломатозу са полиангиитисом и еозинофилију изазвану лековима и паразитску еозинофилију. [1]

Последњих година, дијагностички критеријуми и приступи лечењу кључних подтипова су ревидирани, пре свега алергијске бронхопулмоналне аспергилозе и еозинофилне астме. Појавили су се циљани лекови - моноклонална антитела против интерлеукина 5, његовог рецептора, имуноглобулина Е и цитокина инфламаторног пута типа 2. Ово је омогућило смањење терета системских глукокортикостероида и учесталости егзацербација у рефракторним случајевима. [2]

Упркос очигледној клиничкој сличности са бронхијалном астмом, плућна еозинофилија захтева посебну дијагностичку верификацију, јер се лечење разликује: антифунгални агенси се додају код алергијске бронхопулмоналне аспергилозе, антихелминтици се прописују код паразитских облика, а имуносупресија се користи код васкулитиса. Погрешна дијагноза може погоршати прогнозу због прогресије инфилтрата, фиброзе и системских компликација. [3]

Овај чланак систематизује епидемиологију, узроке, факторе ризика, патогенезу, клиничку презентацију, варијације тока, компликације, дијагнозу, диференцијалну дијагнозу, савремени третман узимајући у обзир нове биолошке агенсе, као и превенцију, прогнозу и одговоре на често постављана питања. Текст је осмишљен тако да буде разумљив широком кругу читалаца и клиничара. [4]

Епидемиологија

Укупна инциденца плућне еозинофилије је непозната због хетерогености синдрома и регионалних разлика. Акутне и хроничне еозинофилне пнеумоније се сматрају ретким; хронични облик се чешће открива код жена средњих година. У земљама које нису тропске, хронична еозинофилна пнеумонија се сматра најчешћом варијантом еозинофилне пнеумоније. [5]

Алергијска бронхопулмонална аспергилоза се јавља претежно код људи са астмом и цистичном фиброзом. Процене преваленције се значајно разликују: од приближно 1 до 13 процената међу астматичним пацијентима према мета-анализама, при чему је удео значајно већи код тешке астме и код пацијената са цистичном фиброзом. Регионалне студије показују веће стопе у Индији. [6]

Тропска плућна еозинофилија повезана са филаријазом концентрисана је у ендемским подручјима Јужне и Југоисточне Азије и Африке и јавља се код путника из ових региона. Процене преваленције значајно варирају у зависности од популације и начина евидентирања. [7]

Тренутне стратегије лечења астме наглашавају да је еозинофилни фенотип астме чест код пацијената са честим егзацербацијама и високим нивоом еозинофила у крви, што утиче на избор инхалационе и биолошке терапије. Ово је важно код пацијената са истовременом плућном еозинофилијом, када је потребан комбиновани приступ. [8]

Разлози

Еозинофилну упалу у плућима покреће неколико класа узрока. Имуно-алергијски механизми укључују сензибилизацију на гљивице Aspergillus, што доводи до алергијске бронхопулмоналне аспергилозе, као и еозинофилну астму са хиперпродукцијом цитокина инфламаторног пута типа 2, као што су интерлеукин 5 и интерлеукин 4. [9]

Инфективни узроци укључују паразитске болести, од којих је најпознатија тропска плућна еозинофилија код филаријазе. Могуће су бактеријске и гљивичне коинфекције, што подржава еозинофилни одговор, посебно код дуготрајне колонизације респираторног тракта. [10]

Еозинофилна пнеумонија изазвана лековима описана је код широког спектра лекова, укључујући неке антибиотике, антиинфламаторне лекове, психотропне лекове и антиаритмике. Прекид узимања сумњивог лека и антиинфламаторне терапије обично доводи до повраћања симптома. [11]

Системске имунолошке болести, посебно еозинофилна грануломатоза са полиангиитисом, доводе до еозинофилне плућне упале кроз васкулитис и грануломатозу. Формирање еозинофилних инфилтрата и бронхијална хиперреактивност је кључна патогенетска карактеристика ове групе. [12]

Фактори ризика

Присуство бронхијалне астме, посебно лоше контролисане или тешке астме, повећава ризик од алергијске бронхопулмоналне аспергилозе и хроничне еозинофилне пнеумоније. Сензибилизација на гљивичне алергене и дуготрајна колонизација са Aspergillus fumigatus повећавају вероватноћу имунолошке хиперреактивности. [13]

Боравак или дуже путовање у подручја ендемска за филаријазу повећава ризик од тропске плућне еозинофилије. Недавне миграције, рад на експедицијама и ротациона путовања у тропске крајеве такође су значајни епидемиолошки фактори ризика. [14]

Фактори изазвани лековима укључују употребу лекова повезаних са еозинофилном пнеумонијом изазваном лековима, као и биолошке терапије које могу модификовати имуни одговор. У ретким случајевима, описана је манифестација еозинофилне грануломатозе са полиангиитисом током терапије против интерлеукина 5. [15]

Генетска предиспозиција и карактеристике индивидуалног имуног одговора се такође разматрају као могући предиктори перзистентне еозинофилне упале у дисајним путевима, иако клинички значај специфичних полиморфизама остаје предмет истраживања.[16]

Патогенеза

Цитокини инфламаторног пута типа 2 играју кључну улогу. Интерлеукин 5 регулише преживљавање и активацију еозинофила у коштаној сржи и крви, док су интерлеукин 4 и интерлеукин 13 укључени у пребацивање класе имуноглобулина Е, хиперсекрецију слузи и ремоделирање бронхијалног зида. Ова каскада доводи до миграције еозинофила у плућно ткиво и развоја инфилтрата. [17]

Код алергијске бронхопулмоналне аспергилозе, сензибилизација на антигене Aspergillus fumigatus изазива производњу имуноглобулина Е и имуноглобулина Г, формирање мукусних чепова и бронхиектазије. Тренутни критеријуми снижавају праг за укупни имуноглобулин Е и узимају у обзир микробиолошке карактеристике, што одражава разумевање патогенезе као континуума алергијске упале и микробне перзистенције. [18]

Код хроничне еозинофилне пнеумоније, субакутни еозинофилни инфилтрати се развијају са типичном периферном локацијом према подацима компјутеризоване томографије, понекад са преласком у фиброзни фенотип. Перзистентна упала може довести до паренхималног ремоделирања и смањења дифузионог капацитета плућа. [19]

Еозинофилна грануломатоза са полиангиитисом комбинује еозинофилну упалу са некротизирајућим васкулитисом малих крвних судова и може утицати на плућа, кожу, живце и срце. Улога еозинофила као ефекторских ћелија повезана је са патологијом васкуларног зида, што објашњава системску природу манифестација и потребу за имуносупресивном терапијом. [20]

Симптоми

Класични симптоми укључују кашаљ, кратак дах, звиждање у грудима, стезање у грудима и променљиву температуру. Клиничка слика често подсећа на погоршање астме, што може довести до кашњења у правилној дијагнози ако је стандардна инхалациона терапија неефикасна. [21]

Акутна еозинофилна пнеумонија узрокује брзо прогресивну респираторну инсуфицијенцију са тешком хипоксемијом, што захтева хитну терапију глукокортикостероидима и суплементацију кисеоником. Хронични облик је субакутан, са постепеним повећањем кашља и умора. [22]

Алергијска бронхопулмонална аспергилоза карактерише се епизодама кашља са слузи или мукопурулентним исцедком, погоршањима астме, а понекад и болом у грудима и хемоптизом. Компјутеризована томографија открива централну бронхиектазију и чепове слузи. [23]

Тропска плућна еозинофилија се манифестује ноћним кашљем, хрипањем, грозницом и израженом еозинофилијом крви код пацијената који долазе из ендемских региона. Без лечења, симптоми могу трајати месецима или годинама. [24]

Облици и фазе

Разликују се акутна и хронична еозинофилна пнеумонија, алергијска бронхопулмонална аспергилоза, еозинофилна грануломатоза са полиангиитисом, лековима изазвани и паразитски облици. Свака нозологија има своје критеријуме и дијагностичке нагласке, али их обједињује присуство еозинофилне пнеумоније. [25]

Алергијска бронхопулмонална аспергилоза је сада класификована према ревидираним смерницама Међународног друштва за медицинску и ветеринарску микологију у варијанте са инфламаторним епизодама, са чеповима спутума и другим знацима. Ово има импликације на избор терапије, укључујући антифунгалне лекове и циљане терапије. [26]

Хронична еозинофилна пнеумонија може еволуирати у фиброзни фенотип, који карактерише неповратно ремоделирање плућног ткива и перзистентна функционална ограничења. Препознавање ове варијанте утиче на дугорочну стратегију лечења и праћење. [27]

Еозинофилна грануломатоза са полиангиитисом има фазе: продромалну са алергијским ринитисом и астмом, еозинофилну са инфилтратима и системски васкулитис. Детаљна процена оштећења органа и активности процеса одређује интензитет имуносупресије. [28]

Компликације и последице

Без благовременог лечења, могу се развити респираторна инсуфицијенција, перзистентно опадање функције плућа, бронхиектазије и секундарне бактеријске инфекције. Хронични облици су обично склони рецидиву након прекида глукокортикостероида. [29]

Алергијска бронхопулмонална аспергилоза може довести до прогресивног ремоделирања бронха, развоја тешке астме и хроничне колонизације дисајних путева. Понављајуће епизоде слузних чепова повећавају ризик од опструкције и ателектазе. [30]

Системски облици, као што је еозинофилна грануломатоза са полиангиитисом, прете да оштете периферне живце, кожу, срце и бубреге. Одложена имуносупресија повећава ризик од неповратног оштећења. [31]

Дуготрајна системска терапија глукокортикостероидима сама по себи је пуна компликација, од остеопорозе до дијабетеса и хипертензије. Ово говори у прилог стратегијама штедње стероида и раној употреби циљане терапије када је то индиковано. [32]

Дијагностика

Почетна евалуација обухвата комплетну крвну слику са бројем еозинофила, инфламаторним маркерима типа 2, укупним имуноглобулином Е, специфичним имуноглобулином Е и имуноглобулином Г против Aspergillus fumigatus, преглед спутума на гљивичну флору и паразитолошке тестове по потреби. Високи нивои укупног имуноглобулина Е и позитивни тестови на Aspergillus подржавају дијагнозу алергијске бронхопулмоналне аспергилозе. [33]

Снимање почиње скенирањем компјутеризованом томографијом (КТ) високе резолуције, која открива карактеристичне особине као што су периферни инфилтрати код хроничне еозинофилне пнеумоније, централне бронхиектазије и мукусни чепови код алергијске бронхопулмоналне аспергилозе и миграторне сенке. Тестови плућне функције процењују опструкцију и ограничење. [34]

Бронхоалвеоларна лаважа са цитологијом потврђује еозинофилну алвеолитичку реакцију. Трансбронхијална или хируршка биопсија је потребна у случајевима дијагностичке несигурности, сумње на васкулитис или болест изазване лековима, али њено спровођење треба уравнотежити са ризиком и потенцијалним губитком дијагностичке вредности након почетка терапије стероидима.[35]

Тренутни критеријуми за алергијску бронхопулмоналну аспергилозу ревидирани су 2024. године: посебно је снижен праг укупног имуноглобулина Е и ојачана је улога микробиолошких критеријума. Ово повећава дијагностичку осетљивост и омогућава ранији избор комбиноване терапије. [36]

Табела 1. Основни дијагностички кораци за сумњу на плућну еозинофилију

Корак	Шта радимо?	За шта
Крвне анализе	Еозинофили, укупни имуноглобулин Е, серологија према индикацијама	Скрининг за еозинофилију и алергијски профил
Спутум	Микроскопија, гљивична култура, молекуларни тестови	Верификација аспергилуса и других узрока
Компјутеризована томографија	Висока резолуција	Слика инфилтрата, бронхиектазије, чепова
Бронхоалвеоларно испирање	Број еозинофила	Потврда еозинофилног алвеолитиса
Биопсија	Према читањима	Искључење васкулитиса и узрока изазваних лековима

Напомена: Редослед може да варира у зависности од тежине и епидемиолошких фактора. [37]

Диференцијална дијагноза

Важно је разликовати еозинофилне пнеумоније од инфективних бактеријских пнеумонија, туберкулозе, гљивичних инфекција са инвазивним растом, као и од саркоидозе и других интерстицијалних плућних болести. Присуство еозинофилије крви и балеозинофилије повећава вероватноћу еозинофилне природе инфилтрата, али не искључује мешовита стања. [38]

Алергијску бронхопулмоналну аспергилозу треба разликовати од тешке алергијске астме без бронхиектазије и хроничних инфекција које производе сличне плућне сенке. Комбинација високих нивоа имуноглобулина Е, специфичних имуноглобулина и карактеристичних налаза на компјутеризованој томографији (ЦТ) може помоћи у разјашњавању дијагнозе. [39]

Еозинофилна грануломатоза са полиангиитисом се разликује од других системских васкулитиса и хипереозинофилног синдрома. Одређују се антинеутрофилна цитоплазматска антитела, процењује се оштећење органа и користе се критеријуми засновани на консензусним смерницама. [40]

Тропска плућна еозинофилија захтева искључивање других узрока еозинофилије и потврду паразитског порекла на основу серологије и епидемиолошке анамнезе. Терапеутски тест са диетилкарбамазином у неким случајевима има и дијагностичку и терапеутску вредност. [41]

Табела 2. Диференцијалне карактеристике главних варијанти

Опција	Кључне карактеристике	Лабораторија	Визуелизација
Алергијска бронхопулмонална аспергилоза	Астма, чепови од слузи	Висок укупни имуноглобулин Е, специфични имуноглобулини против Aspergillus-a	Централна бронхиектазија, мукозни чепови
Хронична еозинофилна пнеумонија	Субакутни ток, ноћни кашаљ	Еозинофилија крви, балеозинофилија	Периферни инфилтрати
Акутна еозинофилна пнеумонија	Акутни почетак, хипоксемија	Често умерена еозинофилија	Билатерални инфилтрати, едематозни образац
Еозинофилна грануломатоза са полиангиитисом	Астма, системски симптоми	Могућа су антитела на цитоплазму неутрофила	Мигрирајуће инфилтрате
Тропски облик	Веза са тропима	Серологија филаријазе	Дисеминирани инфилтрати

[42]

Лечење

Глукокортикостероиди остају главни ослонац терапије. Код акутне еозинофилне пнеумоније, они обезбеђују брзо клиничко побољшање и регресију инфилтрата; у хроничном облику, смањују симптоме; међутим, рецидиви су чести са смањењем дозе, што захтева тражење стратегија за штедњу стероида. Високе дозе инхалационих глукокортикостероида могу одржати ремисију код неких пацијената. [43]

Код алергијске бронхопулмоналне аспергилозе, према ревидираним критеријумима и препорукама, стероиди се комбинују са антифунгалним средствима као што је итраконазол. У неким случајевима, разматрају се биолошки агенси усмерени на имуноглобулин Е и интерлеукин 5, што омогућава смањење системских доза стероида и учесталости рецидива. [44]

Еозинофилна грануломатоза са полиангиитисом захтева имуносупресију, узимајући у обзир ризик од оштећења органа: глукокортикостероиди у комбинацији са циклофосфамидом или ритуксимабом у тешким случајевима и циљана терапија против интерлеукина 5 у рефракторним случајевима и за смањење оптерећења стероидима. Избор режима заснива се на консензусним смерницама за васкулитис. [45]

Паразитски облици се лече антихелминским лековима: за тропску плућну еозинофилију, стандард је диетилкарбамазин; за стронгилоидијазу, ивермектин; за аскаридозу, мебендазол или албендазол. Правилна етиотропна терапија спречава прогресију и рецидив. [46]

Нови и циљани приступи

Код пацијената са еозинофилном астмом и честим егзацербацијама, разматрају се моноклонска антитела: анти-интерлеукин 5, анти-рецептор за интерлеукин 5, анти-рецептор за интерлеукин 4 алфа, као и лекови који блокирају тимусни стромални лимфопоетин. Они смањују учесталост егзацербација и потребу за системским стероидима. Избор лека зависи од фенотипа и биомаркера. [47]

У рефракторним случајевима хроничне еозинофилне пнеумоније, описане су стратегије штедње стероида, укључујући високе дозе инхалационих глукокортикостероида и циљану употребу биолошких агенаса у одабраним случајевима, посебно код фиброзирајућег фенотипа. Подаци су још увек ограничени и захтевају индивидуализацију. [48]

Комбинације биолошких агенаса код одабраних тешких случајева астме се разматрају у пракси, али захтевају ригорозан избор и праћење безбедности. Одлуку доноси мултидисциплинарни тим, узимајући у обзир потенцијалне ризике. [49]

Код алергијске бронхопулмоналне аспергилозе, итраконазол се користи као додатак стероидима; ажурирани критеријуми наглашавају ранију идентификацију пацијената који потенцијално имају користи од антифунгалне терапије и циљаних лекова. [50]

Табела 3. Главни правци терапије по нозологији

Нозологија	Први ред	Додатно	Мере за уштеду стероида
Акутна еозинофилна пнеумонија	Системски глукокортикостероиди, кисеоник	Подршка дисању	Прелазак на инхалационе глукокортикостероиде
Хронична еозинофилна пнеумонија	Системски глукокортикостероиди	Високе дозе инхалационих глукокортикостероида	Разматрање циљане терапије код одабраних пацијената
Алергијска бронхопулмонална аспергилоза	Системски глукокортикостероиди	Итраконазол, циљана терапија	Смањење дозе стероида под окриљем циљане терапије
Еозинофилна грануломатоза са полиангиитисом	Системски глукокортикостероиди	Имуносупресори и циљани лекови	Режими одржавања засновани на циљу
Паразитски облици	Етиотропни антихелминтици	Симптоматски	Не, уз исправну етиотропију обично није потребно

[51]

Превенција

Примарна превенција обухвата контролу астме у складу са тренутном стратегијом Глобалне иницијативе за астму, минимизирање изложености алергенима плесни и адекватну вентилацију домова и радних простора. Код пацијената са познатом сензибилизацијом на Aspergillus, важне су мере за смањење изложености и благовремена ескалација антиинфламаторне терапије. [52]

Путницима и мигрантима из ендемских региона се саветује да спрече паразитске инфекције поштовањем санитарних и хигијенских правила и да рано потраже медицинску помоћ ако се појаве кашаљ, грозница и еозинофилија. Рационална политика у вези са лековима смањује ризик од еозинофилије изазване лековима. [53]

Прогноза

Уз благовремену дијагнозу и одговарајући третман, већина пацијената са акутном еозинофилном пнеумонијом доживљава брз опоравак. Хронични облик има повољну прогнозу, али су рецидиви чести, често захтевајући дуготрајну терапију одржавања и редован план праћења. [54]

Алергијска бронхопулмонална аспергилоза и еозинофилна грануломатоза са полиангиитисом имају променљиву прогнозу, у зависности од ране идентификације и контроле упале. Употреба антифунгалних и циљаних средстава побољшава контролу и смањује кумулативне дозе стероида, смањујући ризик од компликација. [55]

Столови за практичан рад

Табела 4. Граничне вредности лабораторијских параметара

Индикатор	Вредности које подржавају дијагнозу
Еозинофили у крви	Често изнад 500 ћелија по микролитру, код неких пацијената знатно више
Укупни имуноглобулин Е	Подржавајућа дијагноза алергијске бронхопулмоналне аспергилозе је ниво од 500 међународних јединица по милилитру према ажурираним критеријумима.
Специфични имуноглобулин Е против Aspergillus-a	Позитивни тестови повећавају вероватноћу алергијске бронхопулмоналне аспергилозе.
Бал-еозинофили	Висок удео еозинофила у бронхоалвеоларној течности подржава дијагнозу еозинофилне пнеумоније.

[56]

Табела 5. Лекови и приближни распони дозирања за одрасле

Класа	Припрема	Приближан распон дозирања и коментари
Системски глукокортикостероиди	Преднизолон	Индивидуално, на основу тежине и тежине, са постепеним смањењем и праћењем
Антифунгални лек	Итраконазол	Курс лечења алергијске бронхопулмоналне аспергилозе са праћењем интеракција
Анти-интерлеукин 5	Меполизумаб	Стандардни режими сваке четири недеље за еозинофилну астму и неке еозинофилне поремећаје
Анти-интерлеукин 5 рецептор	Бенрализумаб	Субкутано према одобреним режимима, значајно смањење броја еозинофила
Против рецептора интерлеукина 4 алфа	Дупилумаб	Разматра се код еозинофилне астме са карактеристикама упале типа 2

Специфичне дозе прописује лекар, узимајући у обзир упутства и пратеће факторе. [57]

Честа питања

• Да ли је могуће потпуно излечити хроничну еозинофилну пнеумонију?

Већина пацијената постиже клиничку и радиографску ремисију глукокортикостероидима, али су рецидиви чести након смањења дозе. Терапија одржавања и индивидуализовани приступи штедњи стероида смањују ризик од рецидива. [58]

• Када се додају антифунгални лекови за алергијску бронхопулмоналну аспергилозу?

У активној фази и код рецидива, итраконазол се додаје стероидима како би се смањила доза стероида и побољшала контрола, пратећи ревидиране смернице.[59]

• Коме је индикована циљана терапија за еозинофилну астму са плућном еозинофилијом?

Пацијенти са честим егзацербацијама, високим нивоима еозинофила и неадекватном контролом инхалационим глукокортикостероидима и додатном терапијом. Избор антитела зависи од биомаркера и повезаних фенотипова. [60]

• Како искључити паразитски узрок?

Епидемиолошка анамнеза се користи као водич, врши се серологија и, ако је потребно, прописује се етиотропна терапија. У ендемским регионима, тропска плућна еозинофилија је важна дијагностичка опција. [61]

• Да ли треба урадити биопсију?

Биопсија је индикована у случајевима дијагностичке несигурности, сумње на васкулитис или реакције на лек. У акутним ситуацијама, може се започети емпиријска терапија стероидима, али то понекад смањује дијагностичку вредност накнадне биопсије. Одлука се доноси индивидуално. [62]