Алкохолна болест јетре

Алкохолна оштећења јетре (алкохолна болест јетре) - различита кршења структуре и функционалног капацитета јетре, проузрокована продуженим системским коришћењем алкохолних пића.

Алкохол узрокује велики број оштећења јетре који могу напредовати од масне хепатозе до алкохолног хепатитиса (често се ова фаза сматра посредном) и цироза јетре.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Епидемиологија

У већини западних земаља, ниво алкохола је висок. У Сједињеним Државама потрошња алкохола годишње по особи процјењује се на 10 литара чистог етанола; 15 милиона људи злоставља или зависи од алкохола. Однос мушкараца и жена је 11: 4.

Учешће алкохолних лезија у општој структури болести јетре у неким земљама достиже 30-40%.

Нису сви људи који злоупотребљавају алкохол доводе до оштећења јетре; Према томе, према подацима аутопсије, преваленција цирозе код пацијената са алкохолизмом је око 10-15%. Није познато шта је повезано са очигледном предиспозицијом неких људи на појаву алкохолне цирозе.

[7], [8], [9]

Узроци алкохолна болест јетре

Главни етиолошки фактори у развоју алкохолног обољења је количина конзумираног алкохола, трајање алкохола (обично више од 8 година), исхрана, као и генетске и метаболичке карактеристике. Међу осетљивим људима постоји линеарна корелација између броја и трајања употребе алкохола и развоја болести. На пример, мала количина алкохола (20 г код жена и 60 г код мушкараца) са свакодневном употребом током неколико година може изазвати оштећење јетре.

Потрошња од преко 60 г дневно током 2-4 недеље доводи до масне хепатозе чак и код здравих мушкараца; употреба 80 грама дневно може довести до алкохолног хепатитиса, а 160 г дневно током 10 година може довести до цирозе јетре. Садржај алкохола се процењује множењем запремине пића (у мл) процентом алкохола. На пример, 40 мл пића од 80 степени садржи око 16 мл чистог алкохола (40% алкохолног пића). Сваки милилитар алкохола садржи око 0,79 г. Иако се нивои могу разликовати, проценат алкохола је око 2-7% за већину врста пива и 10-15% за већину вина.

Само 10-20% пацијената са зависношћу од алкохола развија цирозу јетре. Жене су осетљивије од мушкараца (чак и узимајући у обзир мањи обим тела), вероватно због чињенице да жене имају нижи садржај алкохола дехидрогеназе у слузокоже желуца, што смањује количину оксидације алкохола у првом пасусу.

Алкохолна болест јетре се често налази у породицама са генетским предиспозитивним факторима (нпр. Недостатак цитоплаземских ензима који елиминишу алкохол). Неухрањеност, нарочито недостатак енергетских протеина, повећава осетљивост на болест. Остали фактори ризика укључују исхрану високих незасићених масти, складиштење гвожђа у јетри и истовремену инфекцију са вирусом хепатитиса Ц.

Озбиљност манифестација и учесталост оштећења алкохолног јетре зависи од броја и трајања уноса алкохола. Постоје различити ставови о квантитативним границама сигурних и ризичних подручја за пиће.

Године 1793. Маттхев Баилеи је извештавао о односу цирозе јетре уз употребу алкохола. Током протеклих 20 година, конзумација алкохола је у корелацији са стопом смртности од цирозе јетре. У САД, цироза јетре је четврти најчешћи узрок смрти одраслих мушкараца. Дистрибуција алкохолне болести јетре у великој мјери зависи од вјерских и других традиција, као и од односа трошкова алкохола и зараде: што је нижа цијена алкохола, то је више утицало на ниже социо-економске групе становништва.

Потрошња алкохола се повећава у готово свим земљама. Међутим, у последњих 20 година, Француска је забележила пад, што је очигледно повезано са анти-алкохолном пропагандом коју је извршила влада. У САД-у, такође је смањена потрошња алкохолних пића, нарочито јака, вероватно због промјена у животном стилу.

[10], [11], [12],

Фактори ризика

Количина алкохола конзумира у великој групи људи који пате од алкохолне цирозе, просјек је био 160 грама дневно за 8 година. Алкохолни хепатитис, претсирротицхеское лезија су детектовани у 40% пацијената који су пили мање од 160 грама дневно. За већину људи, опасна доза алкохола је више од 80 грама дневно. Важну улогу игра дуготрајност употребе алкохола. Пацијенти који су конзумирали у просеку 160 г алкохола дневно за мање од 5 година, није открио или цирозе или алкохолни хепатитис, док је 50% од 50 пацијената који су конзумирали велике количине алкохола за око 21 година развио цирозе.

Оштећење јетре не зависи од врсте алкохола који се користи и повезан је само са садржајем алкохола у њему. Компоненте безалкохолних пића углавном нису хепатотоксичне.

Континуирана дневна употреба алкохола је опаснија од периодичног уноса, у којој јетра има способност регенерације. Најмање 2 дана у недељи треба да се уздржи од алкохола.

Алкохолна болест јетре се развија код људи са само ниским степеном зависности од алкохола. Ови људи обично немају тешке манифестације синдрома повлачења; они су у могућности да конзумирају велике дозе алкохола већ дуги низ година и стога имају повећан ризик од развоја оштећења јетре.

Границе сигурне употребе алкохола

Границе сефа Пије алкохол		Експертска група
мушкарци	жене
38-60 г / дан	16-38 г / дан	Национална медицинска академија Француске (1995)
до 24 г / дан	до 16 г / дан	Департман за здравље и образовање Велике Британије (1991) Амерички савет за науку и здравље (1995)
20-40 г / дан (140-280 р / недељно)	до 20 г / дан (до 140 г / недељно)	СЗО (Копенхаген, 1995)

10 г алкохола је еквивалентно 25 мл водке, 100 мл вина, 200 мл пива.

Токсична и ниска токсичност у односу на јетру алкохола

Досије	Количина алкохола / водке	Временски интервал
Релативно сигурне дозе	210 мл алкохола (530 мл водке) или 30 мл алкохола (76 мл водке)	Недеља Дан
Опасне дозе	80-160 мл алкохола (200-400 мл водке)	Дан
Врло опасне дозе	Више од 160 мл алкохола (више од 400 мл водке)	Дан

Напомена: дозе су индиковане за мушкарце, дозе за жене су 2/3 од горе наведених.

[13], [14], [15], [16]

Сек

Тренутно се повећава алкохолизам међу женама. Ово је резултат толерантнијег односа друштва према употреби алкохолних пића и њихове веће доступности. Жене су мање вероватне да имају алкохолизам; они долазе код доктора у каснијим стадијумима болести, су осетљивији на оштећење јетре, често развијају релапсе после терапије. Виши садржај алкохола у крви након употребе стандардне дозе код жена може бити због смањене количине дистрибуције алкохола. У поређењу са алкохолним хепатитисом, они чешће развијају цирозу, чак и ако престану са употребом алкохола.

Осим тога, код жена се смањује садржај гастричне слузокоже алкохол дехидрогеназе (АлкДГ), укљученог у метаболизам алкохола.

[17], [18]

Генетика

Патолошки облици употребе алкохола се наслеђују, али нема генетског маркера повезаног са осетљивошћу на оштећење алкохола у јетри. Степен елиминације алкохола код различитих људи варира најмање 3 пута. Учесталост алкохолизма је већа код монозигота него код дизиготских близанаца, што потврђује присуство наследног дефекта.

Савремене студије не дозвољавају доношење недвосмисленог закључка о повезивању гена главног комплекса хистокомпатибилности са алкохолном болешћу јетре.

Разлике у степену елиминације алкохола могу бити због генетског полиморфизма ензимских система. АлкДГ је одређен пет различитих гена који се налазе на хромозому 4. Људи различитих изоензима АлкДГ разликују се у степену елиминације алкохола. Полиморфизам најактивнијих облика овог ензима - АлкДГ2 и АлкДГ3 - може имати заштитну вредност јер брзу акумулацију ацеталдехида доводи до мање толеранције на алкохол. Међутим, ако таква особа конзумира алкохол, формира се већа количина ацеталдехида, што доводи до повећаног ризика од развоја обољења јетре.

Осим тога, алкохол се метаболише микросомским цитокромом П450-ИИ-Е1. Ген који кодира је клониран и секвенциран, али улога различитих варијанти овог гена у развоју оштећења алкохолног јетре није проучавана.

Ацеталдехид претвара у ацетат алдехид дехидрогеназом (АлдДГ). Овај ензим одређују четири различита локуса на четири различита хромозома. Главни митохондријални ензим, АлдДХХ2, одговоран је за већину оксидације алдехида. Неактиван облик АлдДХХ2 налази се у 50% кинеских и јапанских, што објашњава појаву реакције ацеталдехида "појачава" након конзумације алкохола, што их често доводи у забуну. Овај феномен задржава исток од пијења алкохола и смањује ризик од настанка оштећења алкохолног јетре. Међутим, хетерозиготне за ген који кодира АлдДГН2, ацеталдехид метаболизам поремети и може се приписати високом ризику од развијања алкохолне болести јетре.

Полиморфизам гена који кодирају ензиме који учествују у формирању фиброзе могу бити важни у одређивању индивидуалне осетљивости на стимулативни ефекат алкохола на фиброгенезу.

Вероватно, осетљивост на оштећење алкохолних јетре није повезана са индивидуалним генетским дефектом, већ са укупном интеракцијом многих гена. Алкохолизам и алкохолно оштећење јетре су полигене болести.

Напајање

Код стабилних пацијената са алкохолном цирозом, смањење садржаја протеина је повезано са тежином болести јетре. Озбиљност поремећаја у исхрани код људи који злоупотребљавају алкохол, у зависности од услова њиховог живота: у тешким социо-економске ситуације прилива смањење протеина и смањења вредности енергије често претходи оштећење јетре, а повољне социјалне ситуације и исхрана јетре оштећења, очигледно не је повезан са исхраном. У овом случају се код животиња откривају специфичне специфичне врсте. Код пацова који примају алкохол, оштећење јетре се развија само са смањеном исхраном, док се код бабуна цироза развија уз нормално исхрану. У резу макади, развој алкохолног оштећења јетре може се спречити повећањем садржаја холина и протеина у храни. Показано је да код болесника са декомпензованом болешћу јетре, који добију потпуну исхраном која садржи алкохол у количини која покрива трећину дневних потреба калорија, стање постепено побољшавају. Истовремено, док се уздржавајући од алкохола, али са ниским садржајем протеина у исхрани, функција јетре није побољшана. Неухрањеност и хепатотоксичност могу деловати као синергисти.

Алкохол може повећати минимални дневни захтев за холин, фолну киселину и друге хранљиве материје. Недостатак хранљивих материја, нарочито протеина, доводи до смањења садржаја аминокиселина и ензима у јетри и тиме доприноси токсичним ефектима алкохола.

Предлаже се да и алкохол и неухрањеност играју улогу у развоју хепатотоксичног ефекта; док је улога алкохола важнија. Вероватно, уз оптималну исхрану, одређена количина алкохола може се конзумирати без оштећења јетре. Међутим, могуће је и да постоји праг токсичне концентрације алкохола, ако је прекорачена, промена исхране не може имати заштитни ефекат.

[19], [20], [21], [22]

Патогенеза

Алкохол се лако апсорбује из желуца и танког црева. Алкохол није депонован; више од 90% метаболизује се оксидацијом. Први производ-ацеталдехид децаи - формира три ензимске реакције које укључују Алцо-голдегидрогенази (одговорне за око 80% метаболизам) цитохром П-450 2Е1 (ЦИП2Е1) и каталаза.

Оксидација алкохола у јетри се врши у 2 фазе:

• оксидација у ацеталдехид са ослобађањем водоника;
• оксидацију ацеталдехида у сирћетну киселину, која се затим претвара у ацетилцоензим А.

Метаболизам етанола врши се у хепатоцитима са три ензимска система.

1. Систем алкохол дехидрогеназе (АДХ). АДХ је локализован у цитосолу - течни део цитоплазме хепатоцита. Уз помоћ овог ензима, етанол се оксидира у ацеталдехид. Ова реакција захтева присуство никотинамид аденин динуклеотида (НАД +). Када се етанол оксидује у ацеталдехид, водоник етанола се преноси у НАД +, који се редукује на НАДХ, а оксидационо-редукциони потенцијал хепатоцита се мења.
2. Цитохром П-450-зависни микросомални систем (МЦСЕ). Ензими овог система налазе се у микросомима глатке цитоплазме мреже хепатоцита. МЦСЕ врши метаболизам етанола до ацеталдехида, као и детоксикацију лекова. Када се алкохол злоупотребљава, јавља се пролиферација глатке цитоплазме мреже.
3. Каталитички систем метаболизма етанола је у пероксисомима цитоплазме и митохондрија. Са оксидаза ензим НАДФХ НАДФХ у присуству кисеоника и водоник пероксида се генерише, и даље кроз пероксида Х сет-водоник ₂ О ₂ -каталаза етанол оксидише до ацеталдехида. Уз злоупотребу алкохола, постоји повећање количине пероксисома у хепатоцитима.

Сви горе наведени системи прво производе оксидацију етанола у ацеталдехид, који се претвара у ацетилцоензим А помоћу митохондријалног ензима ацеталдехид дехидрогеназе. Даље, ацетилцоензим А је укључен у циклус Кребс и оксидован у ЦО ₂ и Х2О. Са ниском концентрацијом алкохола у крви, метаболизам се углавном врши системом алкохол дехидрогеназе и високим концентрацијама, углавном помоћу МУОЕ и система каталазе.

Ацеталдехид се претвара у ацетат митохондријалном алдехид дехидрогеназом. Хронична конзумација алкохола повећава стварање ацетата. Процеси доводе до формирања водоника који трансформише аденин никотинамиддинуклеотид (НАД) К суженом облику (НАДПХ), повећавајући редок потенцијал у јетри. Ово замењује масне киселине као извор енергије, смањује оксидацију масних киселина и промовише акумулацију триглицерида и стеатозе изазива хиперлипидемије. Са вишком водоника као пирувата се конвертује у лактат, која смањује формирање глукозе (као резултат хипогликемије), изазивајући бубрежне ацидозе, смањена излучивање соли мокраћне киселине, хиперурикемије и гихта, развој, респективно.

Метаболизам алкохола такође може довести до хиперметаболизма у јетри, што узрокује хипоксију и оштећења као последица ослобађања слободних радикала у пероксидацији липида. Алкохол и неухрањеност проузрокују недостатак антиоксиданата као што су глутатион и витамини А и Е, који предиспонирају такву штету.

Упала и фиброза код алкохолног хепатитиса углавном су последица ацеталдехида. Промовише трансформација стелатним ћелија (Ито) облажу јетре крви канала (синусоида) у фибробласта, који производе миоконтрактилние елементе и активно синтетисано колаген. Синусоиди уски и празни, ограничавајући транспорт и проток крви. Ендотоксини црева, који узрокују оштећење, више нису детоксификовани од стране јетре, стимулишући стварање проинфламаторних цитокина. Стимулисање леукоцита, ацеталдехида и производа пероксидације узрокује још већу производњу проинфламаторних цитокина. Постоји зачарани круг запаљења, који се завршава фиброзом и смрћу хепатоцита.

Фат депонована хепатоцита од повреде његовог одлагања у периферној масног ткива повећање синтезе триглицерида, смањење оксидацију липида и липопротеина производа редукције који крше извоз масноће из јетре.

Патогенеза оштећења алкохолног јетре

1. Хиперфункција система алкохол дехидрогеназе узрокује:

• повећање лактата јетре и хиперлактатемије;
• повећање синтезе масних киселина од стране јетре и смањење њихове бета-оксидације у митохондријама хепатоцита; гојазност јетре;
• повећана производња кетонских тијела, кетонемије и кетонурије;
• хипоксија јетре и повећање потребе за кисеоником, централна перевенуларна зона јетрног режња најосетљивија је на хипоксију;
• инхибиција синтезе протеина у јетри.

2. Гиперфунктсионирование МСОЕ под утицајем велике количине алкохола, па затим пролиферацијом глатког ендоплазматски ретикулум, повећана величина јетре, повећање лучења липопротеина, хиперлипидемије, масна јетра.
3. Хронична употреба етанола доводи до смањења способности митохондријума да оксидишу ацеталдехид, повећавајући неравнотежу између његовог формирања и деградације. Ацеталдехид је 30 пута више отрован од самог етанола. Токсични ефекат ацеталдехида на јетру је следећи:

• стимулација пероксидације липида и формирање слободних радикала који оштећују хепатоцит и његову структуру;
• везивање ацеталдехида са цистеином и глутатионом узрокује поремећаје у формирању редукованог глутатиона, што доприноси акумулацији слободних радикала; обновљени глутатион у митохондријама игра важну улогу у одржавању интегритета органелле;
• функционални поремећаји ензима који су повезани са мембранама хепатоцита и директно оштећење мембранске структуре;
• инхибиција хепатичне секреције и повећане интрахепатичне холестазе због везивања ацеталдехида са тубулином у јетри;
• активација имунолошких механизама (ацеталдехид је укључен у састав имунских комплекса укључених у формирање алкохолног обољења јетре).

4. Са значајним уносом етанола, постоји вишак ацетил-ЦоА, који улази у метаболичке реакције формирањем вишка липида. Поред тога, етанол директно повећава естерификација слободних масних киселина у триглицериде (неутрални масноће), што доприноси масна јетра и блокира уклањање липида из јетре у облику липопротеина.

Етанол смањује синтезу ДНК у хепатоцитима и узрокује смањење синтезе албуминских и структурних протеина у јетри.

Под утицајем етанола у јетру формиран је алкохолни хијалин, перцепиран имунским системом као ванземаљац. У одговору се развијају аутоимуне реакције, које отежавају ацеталдехид. Има велику патогенетски улогу у развоју аутоимуних реакција проинфламаторних цитокина (ТНФ хиперпродукцијом Купферовим ћелијама као ИЛ-1, ИЛ6, ИЛ8). Ови цитокини повећавају ослобађање протеолитичких ензима из лизозома и промовишу прогресију имунолошких одговора. Етанол стимулише процесе фиброзогенезе у јетри, доприносећи даљњем развоју цирозе јетре. Етанол врши некробиотички ефекат на јетру кроз прекомерно формирање ацеталдехида и експресију аутоимунских реакција индукованих формирањем алкохолног хијалина.

Механизми оштећења јетре

Однос са алкохолом и његовим метаболитима

Код глодара третираних алкохолом развија се само масна јетра. Међутим, оне се не могу упоредити са количином алкохола која се конзумира код људи који могу да покрију 50% дневног захтева за калоријама због алкохола. Овај ниво се може постићи код павлака, који након 2-5 година алкохолизације развијају цирозу јетре. Докази директног ефекта хроничне токсичности алкохола, је независан од промена снаге су добијени од волонтера (здравих мушкараца и пацијената са алкохолизам), у којем након пијења 10-20 унци (300-600 мл), 86% алкохола дневно за 8- Десетог дана развијене су промјене масти и абнормалности структуре јетре, откривене електронском микроскопијом узорака биопсије јетре.

Атсеталдегид

Ацеталдехид се формира уз учешће оба АлкДГ и МЕОС. Код пацијената са алкохолизмом, ниво ацеталдехида у крви се повећава, али само врло мали део њега оставља јетру.

Ацеталдехид је токсична супстанца која узрокује много знакова акутног алкохолног хепатитиса. Ацеталдехид је изузетно отрован и реактиван; везује се за фосфолипиде, остатке аминокиселина и сулфхидрилне групе, утиче на плазма мембране деполимеризацијом протеина, узрокујући промене површинских антигена. Ово повећава ЛПО. Ацеталдехид се везује за тубулин и на тај начин оштети микротубуле цитоскелета.

Ацеталдехид реагује са серотонин, допамин и норадреналин, формирајући фармаколошки активно једињење као стимулишу синтезу типа И проколагенској и фибронектин Ито ћелија.

Претпостављени хепатотоксични ефекти ацеталдехида

• Јачање ЛПО
• Везивање на ћелијске мембране
• Поремећај митохондријског ланца преноса електрона
• Инхибиција нуклеарне поправке
• Дисфункција микротубула
• Формирање комплекса са протеинима
• Активација комплемента
• Стимулација формирања суперокида неутрофилима
• Унапређење синтезе колагена

Промене у интрацелуларном редок потенцијалу

Код хепатоцита, који активно оксидирају производе разградње алкохола, постоји значајна промена у односу НАДХ / НАД што доводи до дубоких метаболичких поремећаја. На пример, однос оксидације и редукције између лактата и пирувате се значајно повећава, што доводи до лактацидозе. Ова ацидоза у комбинацији са кетозом нарушава излучивање урата и доводи до развоја протина. Промена потенцијала за редукцију оксидације такође игра улогу у патогенези масних јетре, формирању колагена, кршењу метаболизма стероида и успоравању глуконеогенезе.

Митохондрија

Код хепатоцита откривени су митохондријални отоци и промене у њиховим цристае, што је вјероватно последица дејства ацеталдехида. Виолатед функцијом митохондрија је инхибиран и масне оксидације киселине ацеталдехида, смањена активност цитохром оксидазе ензима респираторног ланца и оксидативне фосфорилације се инхибира.

Задржавање воде и протеина у хепатоцитима

У експериментима на пацовима алкохол потискује секрецију синтетизованих гликопротеина и албумина хепатоцитима. Можда је то због чињенице да се ацеталдехид везује за тубулин, чиме се штете микротубуле на којима зависи излучивање протеина из ћелије. Код пацова који примају алкохол, садржај протеина који веже масне киселине повећава се у хепатоцитима, што делимично објашњава укупни пораст количине цитосолног протеина.

Сходно томе, акумулација протеина је кашњење у води, што доводи до отицања хепатоцита, што је главни узрок хепатомегалије код пацијената са алкохолизмом.

Хиперметаболично стање

Константна употреба алкохола доводи до повећане потрошње кисеоника, што је углавном због повећане оксидације НАДХ-а. Повећање потражње за јетром у јетри доводи до стварања прекомјерно високог градијента кисеоника дуж синусоида, што доводи до некрозе хепатоцита у зони 3 (центролобуларна). Некроза у овој области може бити узрокована хипоксијом. Зона 3 показује највећу концентрацију П450-ИИ-Е1, а најзначајније промјене у оксидационом редукцијском потенцијалу такође су откривене у овом региону.

Повећање масти у јетри

Повећање количине масти у јетри може бити због уношења хране, пенетрације слободних масних киселина у јетру из масног ткива или синтезе масти у самој јетри. У сваком случају узрок зависи од дозе конзумираног алкохола и садржаја масти у храни. После једног брзе уноса велике дозе алкохола у јетру пронађене су масне киселине које долазе од масног ткива. Насупрот томе, уз хронично конзумирање алкохола, примећује се повећање синтезе и смањење разградње масних киселина у јетри.

Имунско оштећење јетре

Имуни механизми могу објаснити ретке случајеве прогресије болести јетре, упркос престанак употребе алкохола. Ипак, прекомерна конзумација алкохола ретко доводи до формирања хистолошке слике хроничног активног хепатитиса са имунолошким поремећајима. Вирусни маркери хепатитиса Б и Ц би требали бити одсутни.

Уз оштећење алкохола у јетри, откривена је повреда хуморалног имунитета, што се манифестује повећањем нивоа серумских имуноглобулина и депозиције ИгА дуж зида хепатицних синусоида.

Оштећења јетре као последица поремећаја ћелијског имунитета је показано на примеру реакције антитела за мембрану антигена раббит хепатоцита оштећена алкохол. Код пацијената са алкохолним хепатитисом, циркулишући лимфоцити врше директан цитотоксични ефекат на различите циљне ћелије. У активној фази алкохолног хепатитиса, инфилтрат садржи углавном неутрофиле, убрзо их замењују лимфоцити. Дистрибуција и упорност лимфоцита експримирају антигене ЦД4 и ЦД8, а активно одвија алкохолног хепатитиса са побољшаним изразом на хепатоцитима, главном комплекса гена ткивне подударности, као њихов однос са алкохолним хијалина и некрозе подржава претпоставку да у формирању и консолидацији алкохолне болести јетре играју цитотоксичних улогу интеракције између Т-лимфоцита и хепатоцита.

Природа антигенског стимуланса није позната. Ова улога се приписује алкохолном хијалину Маллори, али ови подаци нису потврђени. Мало је вероватно да би такав антиген био алкохол или његови метаболити услед мале величине њихових молекула, али они могу деловати као хаптенс. Улице са оштећењем алкохола у јетри у биопсији јетре пронађени су комплекси ацеталдехид-колагена. Њихов број је у корелацији са параметрима активности болести. Могуће је да је повреда целуларног имунитета секундарна, тј. Је реакција тела на системску болест.

Фибросз

Код пацијената са алкохолизмом, цироза се може развити у односу на позадину фиброзе без интермедијарне фазе у облику алкохолног хепатитиса. Механизам формирања фиброзе није утврђен. Млечна киселина, која повећава фиброгенезу, чини се да је укључена у патогенезу било ког оштећења јетре.

Фиброза се развија као резултат трансформације целија Ито ћелија у масти у фибробластима и миофибробластима. Процоллаген ИИИ тип се налази у пресунусоидним колагенским наслагама (слика 2 0-5). У ћелијама јетре пацова Ито ћелије, АлкДГ може се открити.

Главни стимуланс за формирање колагена је некроза ћелија, али постоје и други могући узроци. Такав подстицај може бити хипоксија зоне 3. Поред тога, повећање интрацелуларног притиска узрокованог повећањем хепатоцита може такође стимулисати стварање колагена.

Производи деградације формирани током ЛПО активирају Ито ћелије и стимулишу синтезу колагена.

цитокини

У периферној крви и асцитној течности тешких пацијената са цирозом јетре често се налазе ендотоксини. Појава ових супстанци настала у цревима повезана је са кршењем детоксикације ендотоксина у ретикулоендотелијалном систему и повећањем пермеабилности цревног зида. Ендотоксини ослобађају цитохроме, интерлеукине (ИЛ) ИЛ-1, ИЛ-2 и фактор туморске некрозе (ТНФ) из непаренцхималних ћелија. Код пацијената који стално злоупотребљавају алкохол, повећава се концентрација ТНФ, ИЛ-1 и ИЛ-6 у крви. С алкохолним хепатитисом Повећано стварање ТНФ моноцитима, повећаним нивоима у плазми ИЛ-8 - неутрофила хемотаксије фактор са којим може бити повезан неутрофили и неутрофила инфилтрацију јетре. Такође је могуће да формирање цитокина стимулише хепатоците, активира или оштети од алкохола.

Постоји изражен паралелизам између биолошког ефекта неких цитокина и клиничких манифестација акутне алкохолне болести јетре. Ово се односи на анорексију, мишићну слабост, грозницу, неутрофилију и смањење синтезе албумина. Цитокини стимулишу пролиферацију фибробласта. Трансформациони фактор раста бета (ТГФ-бета) стимулише формирање колагена липоцитима. ТНФ-а може потиснути метаболизам лекова са цитокромом П450, индуковати експресију сложених ХЛА антигена на површини ћелије и узроковати хепатотоксични ефекат. Ниво ових супстанци у плазми корелира с тежином оштећења јетре.

[23], [24], [25], [26], [27], [28], [29]

Патоморфологија алкохолне болести јетре

Мастна хепатоза, алкохолни хепатитис и цироза јетре често се сматрају посебним облицима алкохолног обољења јетре. Међутим, њихове карактеристичне особине су често комбиноване.

Мастна хепатоза (стеатоза) је почетна и најчешћа манифестација прекомјерне потрошње алкохола. Ово је потенцијално реверзибилно стање. Основа масне хепатозе је акумулација макровесикуларних масти у облику великих капљица триглицерида, који померају језгро хепатоцита. Мање ретке, масти се појављују у микроволичном облику у облику малих капљица, које не померају језгро ћелије. Микровезикуларна маст доприноси оштећењу митохондрије. Јетра је увећана, а његова површина постаје жута.

Алкохолни хепатитис (стеатохепатитис) - комбинација масне хепатозе, дифузна запаљења јетре и јетрне некрозе (често фокална) различите тежине. Цироза такође може бити присутна. Оштећен хепатоцит изгледа надахну гранулом цитоплаземом (балон дегенерације) или садржи фиброзни протеин у цитоплазми (алкохолна или хијалинска, Маллориова тела). Значајно оштећени хепатоцити су некротични. Акумулација колагена и фиброзе терминалних венских ћелија подразумева претњу оштећене перфузије јетре и доприноси развоју порталске хипертензије. Карактеристични хистолошки знаци који указују на прогресију и развој цирозе јетре укључују перевенуларну фиброзу, акумулацију мицровесикуларних масти и гигантске митохондрије.

Цироза јетре је прогресивно обољење јетре, које карактерише обилна фиброза, што нарушава нормалну архитектонију јетре. Количина акумулације масти може бити различита. Паралелно, може се развити алкохолни хепатитис. Компензаторна регенерација јетре се састоји у појави малих чворова (микронодуларна цироза јетре). Временом, чак и уз потпуну елиминацију конзумације алкохола, болест може напредовати са развојем макронодуларне цирозе јетре.

Акумулација гвожђа у јетри се јавља код 10% људи који злоупотребљавају алкохол, са нормалном јетром, масном хепатозом или цирозом. Акумулација гвожђа није повезана са уносом гвожђа или резервом гвожђа у телу.

Симптоми алкохолна болест јетре

Симптоми одговарају фази и тежини болести. Симптоми обично постају очигледни код пацијената након 30 година од појаве болести.

Мастна хепатоза обично пролази асимптоматски. У трећини пацијената, јетра се увећава, глатко и понекад болно.

Алкохолни хепатитис може се јавити у различитим облицима, од благих, реверзибилних болести до патолошких опасних по живот. Код умерене тежине, пацијенти обично једу лоше, жале се на повећан умор; они могу да имају грозницу, жутицу, бол у десном горњем квадранту, бола и хепатомегалија, а понекад и буку јетре. Њихово стање се често погоршава у првих неколико недеља након хоспитализације. Опасно може бити праћена жутице, асцитесом, хипогликемија, поремећаја равнотеже електролита, неуспех функције јетре или коагулопатија портосистемиц енцефалопатија или другим манифестацијама цирозе. Ако постоји озбиљна хипербилирубинемија> 20 мг / дЛ (> 360 пмол / л), повећани или МФ МХО (без ефекта након субкутане примене витамина К) и енцефалопатије, ризик од смрти 20-50%, а ризик од развоја цирозе - 50%.

Цироза јетре може се манифестовати минималним знацима алкохолног хепатитиса или симптома компликација завршне фазе болести. Типично, портална хипертензија примећено (често са проширених вена једњака и гастроинтестиналног крварења, асцитес, портосистемиц енцефалопатија) хепатореналног синдрома или чак развоју хепатоцелуларног карцинома.

У хроничној алкохолне болести јетре могу бити присутни Дупуитрен контрактура, паук вене, периферна неуропатија, Верницке енцефалопатија, Корсакова болест и симптоми хипогонадизам феминизације код мушкараца (нпр глатка кожа, недостатак мушке ћелавости, гинекомастија, атрофије тестиса). Ове манифестације, највероватније, одражавају утицај алкохолизма од обољења јетре. Неухрањеност може довести до пораста у паротидним жлездама. Инфекција вирусом хепатитиса Ц се јавља у око 25% оболелих од алкохолизма, - ова комбинација значајно смањује прогресију болести јетре.

Алкохолна болест јетре има следеће облике:

• Алкохолна адаптивна хепатопатија
• Алкохолна масна хепатоза
• Алкохолна фиброза јетре
• Акутни алкохолни хепатитис
• Хронични алкохолни хепатитис
• Алкохолна цироза јетре
• Хепатоцелуларни карцином

АФ Блугер и ИН Новитски (1984) сматрају ове облике алкохолног оштећења јетре као сукцесивне фазе једног патолошког процеса.

Алкохолне болести јетре могу дијагностиковати на рутинском прегледу спроводи, на пример, животног осигурања и других болести кад откривеном хепатомегалија, повећаних вредности трансаминаза, ГГТ и мацроцитосис.

[30], [31]

Дијагностика алкохолна болест јетре

Алкохол се сматра узрочником болести јетре код било ког пацијента који конзумира више од 80 грама алкохола дневно. Ако се сумња на ову дијагнозу, врши се хепатски функционални тест, генерални тест крви и серолошки тестови за хепатитис. Не постоје специфични тестови за потврђивање алкохолне болести јетре.

Умерени пораст трансаминаза (<300 ИУ / л) не одражава степен оштећења јетре. Затим АЦТ превазилази АЛТ а њихов однос буде већи од 2. Смањење АЛТ представља недостатак пиридоксин фосфата (витамин Б ₆ ) потребне за функционисање ензима. Његов утицај на АЦТ је мање изражен. Ниво гаммаглутамилтранспептидази (ГГТ) нивои повећала као резултат етанола индукованог стимулацијом ензима. Мацроцитосис (средњи волумен еритроцита више од 100) одражава директан утицај алкохола на коштане сржи, као и развој макроцитна анемија због недостатка фолне киселине, карактеристичан поремећаја исхране у алкохолизам. Ливер озбиљност болести индекс одређен садржајем билирубина у серуму (секреторно функције), или МФ МХО (синтетички капацитет јетре). Тромбоцитопенија може бити последица директног токсичног дејства алкохола на сржи или хиперспленизма кости, која се опажа у порталне хипертензије.

Дијагностици обично не захтевају инструментални преглед. Ако се из других разлога изводи, ултразвук абдоминалне шупљине или ЦТ скенирања може потврдити масну хепатозу или доказати слезно-номегалију, портал хипертензију или асците.

Пацијенти са оштећењем који указују на болест алкохола у јетри треба прегледати за друге, који захтевају лечење болести јетре, посебно код виралног хепатитиса. Пошто се карактеристични знаци масне хепатозе, алкохолног хепатитиса и цирозе често комбинују, тачан опис налаза је важнији од давања биопсије јетре пацијенту. Биопсија јетре се врши да би се одредила озбиљност болести јетре. Ако се утврди депозиција гвожђа, квантитативно одређивање садржаја гвожђа и генетских студија ће помоћи искључити наследну хемохроматозу као узрок.

Општа начела доказа о етиологији алкохола код оштећења јетре

1. Анализа историје пацијента у смислу броја, врсте и трајања конзумирања алкохолних пића. Треба напоменути да пацијенти често сакривају ове податке.
2. Идентификација маркера (стигме) хроничног алкохолизма током прегледа:

• карактеристичан спољашњи изглед: "румплед аппеаранце" ("изглед банковне новчанице"); удубљено цримсон-цианотиц фаце са мрежом дилатираних капилара коже у пределу крила носу ("црвени нос алкохоличара"), образа, уши; оток очних капака; венска обилица очних јабучица; озбиљно знојење; трагови претходних повреда и прелома костију, опекотине, смрзавања;
• треме прстију, капке, језик;
• недостатак телесне тежине; Често је гојазност;
• промене у понашању и емоционалном статусу (еуфорија, замах, познавање, често ментална депресија, емоционална неравнотежа, несаница);
• Дупуитренов контракт, паротидна хипертрофија;
• мишићна атрофија;
• изражени знаци хипогонадизма код мушкараца (тестикуларна атрофија, женски тип косе, мала експресија секундарних сексуалних карактеристика, гинекомастија).

3. Откривање истовремених болести унутрашњих органа и нервног система - Алкохолизам сателита ерозивног акутне, хроничне ерозије и хронични гастритис атрофична, пептички улкус; хронични панкреатитис (често калцификација); синдром малабсорпције; кардиопатија; полинеуропатија; енцефалопатија.
4. Типични лабораторијски подаци:

• Општа анализа крви - анемија нормо-гипо-или хиперхромична, леукопенија, тромбоцитопенија;
• Биохемијске анализе крви: Повећање аминотрансфераза активности (на алкохолне болести јетре коју карактерише значајним повећањем аспарагинске аминотрансферазе), гама глутамил трансфераза (чак иу одсуству подизања нивоа аминотрансфераза), алкална фосфатаза; хиперурикемија; хиперлипидемија;
• Имунолошка анализа крви: повећање садржаја имуноглобулина А.

Карактеристични хистолошки подаци у студији биопсије јетре:

• откривање алкохолног хијалина у хепатоцитима (Маллори цорпусцлес);
• масна дегенерација;
• перевенуларна лезија хепатоцита;
• перерцеллуланиј фиброз.

[32], [33], [34], [35], [36], [37], [38]

Рана дијагноза

Рана дијагноза је у великој мјери зависна од пажње доктора. Ако лекар претпостави да пацијент злоупотребљава алкохол, треба користити упитник ЦАГЕ. Сваки позитиван одговор процењује се на 1 бод. Оцена од 2 тачке или више указује на то да пацијент има проблема са алкохолом. Прве манифестације болести могу бити неспецифични симптоми диспепсије: анорексија, мучнина ујутру и опипавање.

[39], [40]

Упитник ЦАГЕ

• Ц Да ли сте икада осетили потребу да се напијете пре путовања?
• Да ли сте иритирани у одговору на наговештај о употреби алкохола?
• Г Да ли се осећате кривим због прекомјерног пијања?
• Е Да ли пијеш алкохол ујутро да поправиш мамурлук?
• дијареја, недефинисаног бола и болести у горњем десном квадранту стомака или грознице.

Пацијент може затражити медицинску помоћ због последица алкохолизма, као што су социјална дезадаптација, тешкоће у обављању њиховог рада, несреће, неадекватно понашање, конвулзије, тремори или депресија.

Алкохолне болести јетре могу дијагностиковати на рутинском прегледу спроводи, на пример, животног осигурања и других болести кад откривеном хепатомегалија, повећаних вредности трансаминаза, ГГТ и мацроцитосис.

Физички знаци можда не указују на патологију, иако повећање и болешћу јетре, изразитих васкуларних калупа и карактеристичних знакова алкохолизма доприносе успостављању тачне дијагнозе. Клинички подаци не одражавају хистолошке промене у јетри, а биокемијски индикатори функције јетре могу бити нормални.

[41], [42]

Биокемијски индикатори

Активност серумских трансаминаза у ретким случајевима прелази 300 ИУ / л. Активност АСА, која се ослобађа од митохондрија оштећених алкохолом и глатког мишићног ткива, повећава се у већој мери него активност АЛТ-а, која је локализована у јетри. Када однос алкохолне болести јетре АСТ / АЛТ обично већа од 2, која је делимично због чињенице да пацијенти развију пиридоксал неуспеха - биолошки активног облика витамина Б6, која је потребна за функционисање оба ензима.

Одређивање активности ГГТП-а у серуму широко се користи као тест скрининга за алкохолизам. Повећање ГГТП активности се јавља углавном као резултат индукције ензима, међутим, оштећење хепатоцита и холестаза могу имати одређену вредност. У овој анализи добијени су многи лажно позитивни резултати, који се односе на ефекте других фактора, као што су лекови и коморбидитети. Лажно позитивни резултати се примећују код пацијената код којих је активност ГГТП на горњем нивоу норме.

У серуму крви, активност алкалне фосфатазе (која прелази нормалу за више од 4 пута) може се значајно повећати, нарочито код пацијената са тешком холестазом и алкохоличким хепатитисом. Изузетно висок ниво ИгА у серуму може се открити.

Одређивање садржаја алкохола у крви и урину може се користити у клиници код пацијената који злоупотребљавају алкохол, али који то негирају.

Уз алкохолне ексцесе и хронични алкохолизам, примећују се неспецифичне промене у серуму крви, укључујући повећање нивоа мокраћне киселине, лактата и триглицерида, смањења глукозе и магнезијума. Хипофосфатемија је повезана са оштећеном ренално тубуларном функцијом, без обзира на оштећење јетре. Низак ниво тријодотиронина серума (Т3) изгледа да одражава смањење конверзије у јетри Т4 до Т3. Садржај Т3 је обратно пропорционалан тежини алкохолне болести јетре.

Садржај колагена типа ИИИ може се проценити са нивоа серумских пептида типа проколагена ИИИ. Садржај серума у колагену типа ИВ и ламинин омогућује процену компоненти базалне мембране. Резултати ове три анализе су у сразмери са тежином болести, степеном алкохолног хепатитиса и употребом алкохола.

Други биокемијски параметри серума су вероватније да указују на злоупотребу алкохола него на оштећење алкохола у јетри. Они укључују одређивање активности серумске глутамат дехидрогеназе, митохондријског изоензима АСАТ. Садржај серума у транспорту угљених хидрата може бити корисан показатељ алкохола, без обзира на оштећење јетре, али његова одлука није доступна свим лабораторијама.

Чак и осетљиве биокемијске методе не могу открити оштећење алкохола у јетри, тако да у двомљивим случајевима треба извршити биопсију јетре.

[43], [44], [45], [46], [47], [48], [49], [50],

Хематолошке промене

Макроцитоза са просјечном запремином еритроцита изнад 95 фл (95 μм ³ ) изгледа да је резултат директног дејства алкохола на коштану срж. Недостатак фолата и витамина Б12 узрокован је неухрањеношћу. У 90% пацијената који пате од алкохолизма откривена је комбинација повећања просјечног волумена еритроцита и повећања активности ГГТП.

Биопсија је пржена

Биопсија јетре потврђује присуство болести јетре и злоупотребе алкохола као највероватније узроке тога. У разговору са пацијентом, можете се убедљивије фокусирати на опасности оштећења јетре.

Биопсија јетре има важну прогностичку вредност. У себи, промене масти немају тако озбиљан значај као перивенвуларна склероза, што је претходница цирозе. На основу биопсије, такође је могуће потврдити дијагнозу већ развијене цирозе.

Безалкохолни стеатохепатитис (НАСХ) може бити узрокован разним узроцима. За разлику од злоупотребе алкохола у НАСХ-у, промене су више локализоване у перипорталној зони.

Третман алкохолна болест јетре

Одбијање алкохола је основа третмана; ово може спречити даље оштећење јетре и тиме продужити живот. Одлични резултати могу се добити кроз напоре група подршке, као што су анонимни алкохоличари, под условом да пацијент има позитивну мотивацију.

Пацијенти са тешким соматским лезијама чешће одбијају алкохол од пацијената са менталним поремећајима. Према подацима добијеним дуготрајним праћењем мушкараца примљених на хепатолошку клинику, озбиљна болест је одиграла одлучујућу улогу у одлуци да се напусти употреба алкохола.

Стална медицинска нега је такође важна. Студија потенцијалних података пропратних о пацијентима са алкохолне болести јетре који су се лечили у Роиал Фрее болници у периоду од 1975. До 1990. Године, показала је да 50% њих је наставио да се уздрже од алкохола, 25% користи алкохол, али не у превеликој количини, и 25 % наставило да злоупотребљава алкохол, упркос лечењу. За мање тешке пацијенте, лекар или медицинска сестра се могу ограничити на "кратке препоруке". Овај метод је ефикасан у 38% случајева, иако је резултат често привремени. У тежим случајевима, пацијент мора бити упућен на психијатра.

Развој синдрома повлачења ( делириум алкохола) може се спречити именовањем хлорометиазола или хлордиазепоксида.

Побољшање стања пацијента у контексту одбијања алкохола и одмора у кревету понекад је тако импресивно да вам заправо дозвољава дијагнозу претходног алкохолизма.

У периоду одбијања алкохола или опоравка после декомпензације јетре, пацијентима се прописују додатни нутријенти у облику протеина и витамина. У почетку би садржај протеина требало да буде 0,5 г / кг, у будућности, што је пре могуће, повећава се на 1 г на 1 кг телесне тежине. Енцефалопатија може бити разлог за ограничавање уноса протеина. Такви пацијенти обично немају довољне количине калијума, тако да се, по правилу, храни додају калијум хлорид магнезијумом и цинком. Доделите велике дозе витамина, посебно група Б, Ц и К (ако је потребно интравенозно).

Пацијенти који припадају средњој класи, наравно, треба подстицати да потпуно напуштање употребе алкохола, нарочито у оним случајевима када је биопсија јетре је открила области фиброза 3 Ако не могу у складу са меком моду, они препоручују добро избалансирану исхрану са протеина 1 г 1 кг телесне тежине, која има енергетску вредност од најмање 2000 кцал. Пожељни су умерени додатци витамина.

Симптоматски третман подразумева подрску терапију. Потребна је исхрана исхране и витамина Б, посебно током првих неколико дана апстиненције од алкохола. Међутим, ове мере не утичу на исход, чак и код хоспитализованих пацијената са алкохолним хепатитисом. За елиминацију алкохола потребно је назначити бензодиазепине (нпр. Диазепам). Прекомерна седација код пацијената са установљеном алкохолном болешћу јетре може убрзати развој хепатичне енцефалопатије.

Постоји неколико специфичних метода за лечење обољења алкохоличног јетре. Ефикасност глукокортикоида код алкохолног хепатитиса је контроверзна, али се користе код пацијената са најтежим стадијумом болести. Лекови који би смањили фиброзу (нпр. Колхицин, пенициламин) или упале (нпр. Пентоксифилин) показали су се неефикасним. Вероватно, пропилтиоурацил може имати одређени ефекат у лечењу наводног хиперметаболичког стања алкохолне јетре, али њена ефикасност није потврђена. Антиоксиданти (нпр. С-аденозил-б-метионин, полиненасићени фосфатидилхолин) показали су охрабрујуће побољшање оштећења јетре, али захтевају даље истраживање. Ефикасност антиоксидативних лекова, као што је силимарин (млијеко млијека) и витамини А и Е, није потврђена.

Трансплантација јетре може побољшати петогодишњи опстанак пацијената на нивоу од више од 80%. Како до 50% пацијената наставља да конзумира алкохол након трансплантације, већина програма захтева шестомесечну апстиненцију прије него што се изврши трансплантација.

Прогноза

Прогноза за алкохолно обољење јетре одређена је јачином фиброзе јетре и упале. Са изузетком алкохола, масна хепатоза и алкохолни хепатитис без фиброзе су реверзибилни; када је напуштен алкохол, пуна резолуција масне хепатозе се јавља у року од 6 недеља. Са развојем цирозе јетре и његових компликација (асцитес, крварење), петогодишња стопа преживљавања је приближно 50%: слика може бити већа уз повлачење алкохола и нижа уз континуирано кориштење. Алкохолна болест јетре, посебно када је комбинована са хроничним вирусним хепатитисом Ц, предиспозва развој хепатоцелуларног карцинома.

[51], [52], [53], [54],