Цироза јетре

Цироза јетре је хронична полиетиолошка дифузна прогресивна болест јетре, коју карактерише значајно смањење броја функционалних хепатоцита, повећање фиброзе, реструктурирање нормалне структуре паренхима и васкуларног система јетре, појава регенеративних чворова и развој накнадне инсуфицијенције јетре и порталне хипертензије.

[1], [2], [3]

Епидемиологија

Смртност од цирозе је у различитим земљама од 14 до 30 случајева на 100 000 становника.

У вези са неповратношћу цирозе у процени преваленције међу популацијом, главни критеријум нису толико показатељи морбидитета, колико смртности. У земљама Западне Европе и САД, учесталост по аутопсијама креће се од 3-9%.

[4], [5], [6], [7], [8], [9], [10],

Узроци цироза јетре

Цироза јетре је прогресивна фиброза, што доводи до дифузне дезорганизације нормалне структуре јетре, коју карактерише формирање регенеративних чворова окружених густим влакнастим ткивом. Симптоми се често не појављују много година и често су неспецифични (губитак апетита, до анорексије, умор и губитак телесне тежине). Симптоми у терминалној фази укључују порталну хипертензију, асцитес и отказивање јетре. Дијагноза често захтева биопсију јетре. Лечење је генерално симптоматско.

Цироза јетре је један од водећих узрока смрти у свијету. Узроци ове болести су исти као и код фиброзе. У развијеним земљама, већина случајева је због хроничне злоупотребе алкохола или хроничног вирусног хепатитиса. У многим деловима Азије и Африке, цироза јетре развија се у позадини хроничног инфективног хепатитиса Б. Дијагноза ове болести непознате етиологије постаје све рјеђа, јер су откривени многи узроци његовог развоја (на пример, хронични хепатитис Ц, стеатохепатитис).

Фиброза није синоним за цирозу. На пример, конгенитална фиброза јетре није праћена развојем цирозе; потоњи се такође не јавља у фибрози зоне 3 код срчане инсуфицијенције, у зони 1 фиброзе карактеристичне за опструкцију билијарног тракта, као и код интерлобуларне фиброзе опажене у грануломатозним лезијама јетре.

Стварање чворова без фиброзе, које се примећује током парцијалне чворне трансформације јетре, такође није цироза.

Према критеријумима аутопсије, цироза јетре је неповратни дифузни процес који се одликује израженом фиброзном реакцијом, реструктурирањем нормалне архитектоније јетре, чворном трансформацијом и интрахепатичним васкуларним анастомозама.

Вирални хепатитис

Вирусни хепатитис је узрок вирусне цирозе у 10-23,5% случајева. Према фигуративној експресији Е. М. Тареева, вирусни хепатитис игра исту улогу у развоју цирозе јетре као што реуматизам игра у развоју срчаних дефеката.

Крајњи резултат у цирозе јетре може завршити , хронични хепатитис Б, хронични хепатитис Ц, хронични хепатитис Д, и вероватно хронични хепатитис Г. У 30% случајева (и по некима - 50% ) хронични активни вирусни хепатитис се развија у цирозу. Међу кроничним носиоцима ХБсАг цирозе јетре настаје у 10% случајева, а према морфолошким истраживањима узорака биопсије, у 20-60% случајева. Хронични хепатитис Б се трансформише у цирозу у 2,3% случајева.

Цироза јетре јавља се код 20-25% болесника са хроничним хепатитисом Ц, ау хистолошкој контроли узорака биопсије у 50%.

Најтирачнији је ХЦВ генотип 1б. Цироза ХЦВ остаје компензована много година и није препозната.

Главна карактеристика хроничног хепатитиса Д је његова висока цироза. Цироза јетре се развија у 13-14% болесника са хроничним хепатитисом Д, штавише, раније, него код других вирусних хепатитиса, понекад само неколико месеци.

Постоји стајалиште да се цироза вирусне етиологије карактерише бржим напредовањем стопе и, сходно томе, краћим животним вијеком. Код вирусне цирозе, већ 5 година након постављања дијагнозе, смртност је 70%, ау случају алкохолне цирозе (зависно од потпуног престанка узимања алкохола), 30%.

Аутоимуни хепатитис

Аутоимуни хепатитис се карактерише тешким током, његова учесталост транзиције у цирози јетре је већа, а прогноза је много озбиљнија него код вирусног хепатитиса.

[11], [12], [13], [14], [15]

Злоупотреба хроничног алкохола

Хронична алкохолна интоксикација је узрок цирозе у 50% случајева. Болест се обично развија 10-15 година након почетка алкохолизма. Према Тхалеру, цироза се развија код мушкараца са 60 грама дневно конзумираног алкохола и 20 грама код жена током одређеног периода.

[16], [17], [18], [19]

Генетски изазвани поремећаји метаболизма

[20], [21], [22], [23], [24], [25]

Недостатак α1-антитрипсина

А1-антитрипсин је гликопротеин синтетизован у јетри. Он инхибира трипсин, еластазу, колагеназу, химотрипсин, плазмин. Изоловани су 24 алела гена а1-антитрипсина, који су наслеђени од стране кодоминантног. Цироза јетре налази се у више од половине пацијената који имају хомозиготну форм недостатка а1-антитрипсин. У крви пацијената концентрација а1-антитрипсина и а2-глобулина је смањена, док у јетри настају депозити а1-антитрипсина и формирају се антитела на њега. Претпоставља се да су а1-антитрипсински депозити настали услед претходне некрозе хепатоцита. Недостатак а1-антитрипсина у крви и његово таложење у хепатоцитима изазивају преосетљивост јетре на штетно дејство алкохола и других хепатотропних токсина, ометају синтезу и транспорт протеина. Најчешће, а1-антитрипсин недостатак развија примарна билијарна цироза.

[26], [27], [28], [29], [30], [31], [32]

Недостатак галактозе-1-фосфат-уридил-трансферазе

Конгенитални недостатак галактозе-1-фосфат-уридилтрансферазе доводи до развоја галактоземије. У исто време, јавља се рана цироза у детињству. Механизам развоја ове цирозе није познат.

[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39]

Болести акумулације гликогена

Конгенитална дефицијенција ензима амило-1,6-гликозидазе доводи до развоја болести акумулације гликогена и цирозе јетре.

[40], [41], [42]

Хемохроматоза и хепатоцеребрална дистрофија (Вилсон-Коновалова болест)

Ове болести су генетски детерминисане и доводе до развоја цирозе јетре.

[43]

Хемијске токсичне супстанце и лекови

Цироза јетре може да се формира под утицајем следећих токсичних супстанци:

• индустријски отрови (угљиков тетраклорид, диметилнитрозамин, хлороформ, бензен, нитро и амино једињења, итд.);
• соли тешких метала (хронична тровања живом, итд.);
• гљивични отрови (фаллоидин, фаллоин, бета-аманитин) изазивају масивну некрозу јетре, праћену формирањем цирозе;
• афлатоксини (који се налазе у зрну претерано прекомерног зрна, кукуруз, пиринач).

Поред тога, неке лековите супстанце са продуженом употребом могу да изазову развој цирозе јетре:

• метилдофа;
• исониазид;
• пара-аминосалицилна киселина (ПАС);
• ипразид;
• препарати који садрже арсен;
• индерал у великим дозама;
• цитостатике (нарочито метотрексат);
• стероидни анаболички лекови и андрогени.

Андрогени, анаболички стероиди, велики транквилизатори могу да изазову жучне цирозе. Остатак горе поменутих лекова може довести до развоја постнекротичне цирозе као последица акутног лека изазваног хепатитиса са субмасивном или малом фокалном некрозом.

[44], [45]

Опструкција екстрахепатичног и интрахепатичног билијарног тракта

Интрахепатична билијарна опструкција аутоимуне генезе доводи до развоја примарне билијарне цирозе. Секуларна билијарна цироза се јавља као резултат дуготрајног поремећаја излаза жучи на нивоу великих интрахепатичних и екстрахепатичних жучних путева (холелитијаза, инфламаторних и ожиљних болести пробавног система, сужења билијарног тракта, тумора хепато-панкреатодуоденалне зоне, конгениталних жучних канала вантерапије цистична ектенсион с интрахепатичних жучних кодове - Цароли болести ). Најповољнија позадина за развој цирозе је непотпуна опструкција жучног канала. Цироза се развија за 3-18 месеци. Након кршења пролазности.

[46], [47], [48], [49], [50], [51]

Продужена венска застој у јетри

Дуготрајна венска конгестија у јетри доприноси развоју цирозе јетре. Везивна конгестија је најчешће узрокована инсуфицијенцијом срца (посебно код трицуспидне инсуфицијенције), рјеђе код констриктивног перикардитиса и ендофлебитиса јетре (Будд-Цхиари болест).

[52], [53], [54], [55], [56], [57], [58], [59]

Комбиновани ефекат етиолошких фактора

Око 50% цирозе јетре се развија под утицајем неколико етиолошких фактора. Активни вирусни хепатитис Б и алкохолизам, конгестивно затајење срца и хронични алкохолизам најчешће се комбинују. Могуће су и друге комбинације етиолошких фактора.

Рандиу-Ослер-ова болест

Рандиу-Ослер-ова болест (наследна хеморагична телангиектазија) је риједак узрок цирозе јетре, која се сматра специфичном манифестацијом ове болести и вероватно ће се развити као резултат урођене инфериорности васкуларног система јетре иу вези са развојем артериовенских анеуризми.

[60], [61], [62], [63], [64], [65], [66],

Криптогена цироза

Цироза јетре непознате етиологије (криптогена) развија се у 12-40% случајева. Криптогена цироза обухвата примарну билијарну цирозу јетре, цирозу код деце узраста 6 месеци. До 5 година у Индији и другима.

Узрок цирозе могу бити и други фактори:

• Малнутриција
• Инфецтионс. Маларијски плазмодија не изазива цирозу. Чини се да је цироза маларије узрокована малнутрицијом или вирусним хепатитисом.
• Сифилис може изазвати цирозу само код новорођенчади.
• Код шистосомијазе, јаја паразита узрокују раст фиброзног ткива у порталним подручјима. У неким земљама прави узрок цирозе у комбинацији са шистосомиозом може бити друга болест, као што је вирусни хепатитис Ц.
• Грануломатоза Фокални грануломи, као што су бруцелоза, туберкулоза и саркоидоза, решени су развојем фиброзе, али нема чворова за регенерацију.
• Криптогена цироза је колективни концепт и односи се на цирозу нејасне етиологије. Његова учесталост варира од земље до земље; у Великој Британији криптогена цироза чини 5-10% укупне цирозе јетре - иу земљама с већом преваленцијом алкохолизма, на примјер у Француској или у индустријским подручјима Сједињених Држава, њена учесталост је још нижа. Дијагноза криптогене цирозе ће бити постављана рјеђе када се утврде специфични дијагностички тестови. Развој методе идентификују ХБсАг и антитела вируса хепатитиса Ц дозвољено да успоставе да су многи случајеви цирозе, раније сматрани криптогеним, последица вирусног хепатитиса. Детекција антитела на митохондрије и глатке мишиће, као и детаљнија анализа хистолошких промена у јетри, омогућавају приписивање дела криптогене цирозе аутоимуним хроничним хепатитисима и ПБЦ. Код неких пацијената, криптогена цироза јетре може бити посљедица алкохолизма, који они поричу или које су заборавили током година. Међутим, код неких пацијената цироза треба да буде препозната као криптогена.

[67], [68], [69], [70], [71], [72], [73], [74]

Патогенеза

Постоје индивидуалне разлике у брзини прогресије фиброзе са трансформацијом у цирозу, морфолошку слику цирозе, упркос истом штетном фактору. Разлози за ове разлике су непознати.

Као одговор на оштећење, регулатори раста индукују хепатоцелуларну хиперплазију (развој регенеративних чворова) и раст артерија (ангиогенеза). Цитокини и хепатички фактори раста (на пример, епителни фактор раста, фактор раста хепатоцита, трансформациони фактор раста алфа, фактор некрозе тумора) се разликују од регулатора раста. Инсулин, глукагон и интрахепатични проток крви такође су кључни у формирању чворова.

Ангиогенеза доводи до формирања нових крвних судова унутар фиброзног ткива које окружује чворове; Ови интервазуларни "мостови" повезују крвне судове јетрених и порталних вена са венским венама, обнављајући интрахепатични проток крви. Ове васкуларне везе обезбеђују венски одлив релативно мале запремине са повишеним притиском, који није у стању да прими тако велику количину крви, чиме се повећава притисак у порталној вени. Такве промене у протоку крви у чворовима заједно са компресијом јетрених венула и регенеративних чворова доприносе развоју порталне хипертензије.

Цироза јетре може проузроковати интрапулмонални маневрирање са десне стране на лево и ослабљену вентилацију / перфузију и, сходно томе, хипоксију. Прогресивни губитак функције јетре доводи до отказивања јетре и асцитеса. Хепатоцелуларни карцином често компликује ток цирозе, посебно цирозе, која је последица хроничног вирусног хепатитиса Б и Ц, хемохроматозе, алкохолне болести јетре, недостатка а1-антитрипсина и гликогенозе.

[75], [76], [77], [78], [79], [80], [81], [82], [83], [84], [85]

Гистопатхологи

Код ове болести се истовремено јавља регенерација чворова и фиброза. Потпуно необрађени чворови јетре, чворови без фиброзе (нодуларна регенеративна хиперплазија) и конгенитална фиброза (тј. Широко распрострањена фиброза без регенеративних чворова) нису права цироза. Болест може бити микронодуларна или макронодуларна. Микронодуларну варијанту карактеришу једнолико мали чворови (<3 мм у пречнику) и дебели, правилно обликовани чупови везивног ткива. По правилу, у чворовима нема лобуларне структуре; терминалне (централне) јетрене венуле и порталне тријаде су неорганизоване. Временом се често развија макронодуларна варијанта у којој чворови имају различиту величину (од 3 мм до 5 цм у пречнику) и садрже прилично нормалну лобуларну структуру порталних тријада и централних венула. Широки влакнасти снопови различите дебљине окружују велике чворове. Уништавање нормалне архитектоније јетре подразумијева концентрацију порталних тријада унутар влакнастих жица. Мешовита верзија (непотпуна средња цироза јетре) комбинује елементе микронодуларних и макронодуларних варијанти.

Патогенеза цирозе јетре одређена је етиолошким карактеристикама, као и механизмом само-прогресивне цирозе, заједничке свим облицима ове болести.

Вирусна цироза настаје услед постојања вирусне инфекције и резултирајућег имуно-инфламаторног процеса, цитопатског (хепатотоксичног) ефекта вируса хепатитиса Д и вируса хепатитиса Ц, развоја аутоимуних реакција.

У развоју аутоимуне цирозе главну улогу имају аутоимуне реакције које изазивају наглашен имунолошки упални процес са некрозом ткива јетре.

У патогенези алкохолне цирозе, оштећења хепатоцита алкохолом и продукта његовог метаболизма ацеталдехидом, од кључног је значаја развој аутоимуног инфламаторног процеса (као одговор на таложење алкохолног хијалина у јетри) и стимулација фиброзе у јетри под утицајем алкохола.

У настанку срчане (конгестивне) цирозе, смањења срчаног удара, ретроградног зачепљења у венама, смањења перфузијског притиска крви који улази у јетру, значајан је развој хипоксије хепатоцита, што доводи до атрофије и некрозе хепатоцита, посебно у централном делу јетрених лобула.

У свим случајевима цирозе јетре, централни механизам у патогенези је механизам само-прогресије цирозе и стимулације формирања везивног ткива.

Механизам само-прогресије цирозе јетре је следећи. Полазни фактор у морфогенези цирозе је смрт јетреног паренхима. У постнекротичној цирози јетре јавља се масивна или субмассивна некроза паренхима. На месту изгубљених хепатоцита, језгро ретикулина спласне, формира се органски ожиљак. Посуде порталног тракта које се приближавају централној вени. Створени су услови за пролазак крви из јетрене артерије и система порталне порталне вене у централну вену, заобилазећи синусоиде који се налазе близу интактних подручја јетре. Под нормалним условима, портална вена и хепатична артерија преко терминалне плоче донирају своју крв синусоидима лоцираним између греда хепатоцита у лобули, а затим крв тече из синусоида у централну (јетрену) вену.

Проток крви, заобилазећи синусоиде у интактним подручјима јетре, доводи до њихове исхемизације, а затим некрозе. Код некрозе се излучују супстанце које стимулишу регенерацију јетре, развијају се чворови за регенерацију, који истискују крвне судове и доприносе даљем нарушавању протока крви у јетри.

Продукти разградње хепатоцита стимулишу инфламаторни одговор, формирају се инфламаторни инфилтрати, који се шире од порталних поља до централних делова лобула и доприносе развоју постсинусоидног блока.

Упални процес у цирози јетре карактерише интензивна фиброза. Формирају се преграде везивног ткива. Они садрже васкуларне анастомозе, спајају централне вене и портале, а лобула је фрагментисана у псеудо-сегменте. Однос између порталних судова и централне вене се мења у псеудо-сегментима, централна вена се не налази у центру псеудо-сегмента, а око периферије нема порталних тријада. Псеудо-сегменти су окружени септима везивног ткива која садрже крвне судове који повезују централне вене са гранама јетрене вене (интрахепатички порто-кавални шантови). Крв одмах улази у систем хепатичне вене, заобилазећи паренхимски паренхим, изазивајући исхемију и некрозу. Ово је такође олакшано механичком компресијом венских крвних судова јетре везивним ткивом.

Чворови за регенерацију имају сопствени ново формирани портални тракт, анастомозе се развијају између порталне вене и хепатичне артерије и хепатичне вене.

У патогенези свих типова цирозе јетре, активацији липидне пероксидације, од великог значаја је и стварање слободних радикала и пероксида који оштећују хепатоците и доприносе њиховој некрози.

Последњих година јављају се извештаји о улози кесхона у патогенези цирозе јетре. Кеилони су ткивно специфични, али неспецифични инхибитори митозе који контролишу раст ткива сузбијањем дељења ћелија. Налазе се у ћелијама свих ткива. Кејлони су пептиди или гликопептиди, њихово деловање се врши према принципу негативне повратне спреге. Постоје две врсте шалона:

• први тип халона спречава прелазак ћелија које се припремају за дељење од Г фазе ћелијског циклуса у С фазу;
• Други типови хало блокирају транзицију ћелија из Г2 фазе у митозу.

Научно истраживање је показало да екстракт јетре пацијената са активном цирозом јетре не само да нема инхибиторни ефекат, већ чак изазива значајну стимулацију митотске активности хепатоцита у регенеративној јетри. Ово сугерише да Кеилони доприносе развоју регенеративних чворова у цирози јетре.

[86], [87], [88], [89], [90], [91], [92], [93]

Развој цирозе јетре

Некроза узрокује одређене промјене у јетри; Најзначајнији од њих су колапс јетрених ложњика, дифузно формирање влакнастих септа и појављивање чворова за регенерацију. Без обзира на етиологију некрозе, хистолошка слика у проучавању јетре је увек иста. Сама некроза на обдукцији се више не може детектовати.

Након некрозе хепатоцита развија се фиброза. Дакле, након порталног хепатитиса у луци 1 појављују се портопортални фиброзни септи. Дреначна некроза у зони 3 доводи до развоја порт-централне фиброзе. Након фокалне некрозе развија се фокална (фокална) фиброза. У областима смрти ћелија формирају се регенерациони чворови који нарушавају нормалну архитектонију јетре и доводе до развоја цирозе.

На периферији чворишта за регенерацију у подручју централно-септичких септа сачуване су синусоиде. Доток крви из порталне вене функционалног ткива јетре, посебно централног дела чворова (зона 3) је поремећен, што може допринети прогресији цирозе чак и након елиминације узрока. Патолошка колагена матрица се формира у диссеовом простору, спречавајући нормалан метаболизам између крви синусоида и хепатоцита.

Фибробласти се појављују око мртвих хепатоцита и пролиферирајућих дуктула. Фиброза (колагенизација) је испрва реверзибилна, али након формирања у зони 1 иу сегментима ћелија које не садрже ћелије, постаје неповратна. Локализација фиброзних септа зависи од узрока цирозе. На пример, код хемохроматозе, таложење гвожђа доводи до фиброзе порталне зоне, ау алкохолизму преовладава фиброза зоне 3.

Нормално, матрица везивног ткива јетре садржи колаген типа ИВ, ламинин, хепаран сулфат, протеогликан и фибронектин. Све се налазе у базној мембрани. Оштећење јетре подразумева повећање екстрацелуларног матрикса, који садржи колаген тип И и ИИИ, формирајући фибриле, као и протеогликане, фибронектин, хијалуронску киселину и друге матричне гликокоњугате.

Формирање фиброзног ожиљака је резултат преваленције процеса формирања екстрацелуларног матрикса над његовим уништавањем. То су сложени и вишекомпонентни процеси.

Вероватно, у будућности, боље разумевање њих ће омогућити развој нових метода лечења. Фиброза у раним фазама развоја је реверзибилан процес; цироза јетре, која се карактерише унакрсним везама између колагенских влакана и регенерационих чворова, је неповратна.

Ћелијска ћелија у јетри (која се назива и липоцит, ћелија за складиштење масти, ито ћелија, перицит) је главни учесник у фиброгенези. Налази се у диссеовом простору између ендотелних ћелија и површине хепатоцита окренутих према синусоиди. Сличне периваскуларне ћелије се налазе у бубрезима и другим ткивима. При мировању у јетри звездасте ћелије су гојазне капљице које садрже Витамин А ; садрже главне резерве телесних ретиноида. Ћелије експримирају десмин, протеин који формира филамент који се налази у мишићном ткиву.

Оштећење јетре активира звездане ћелије. Пролиферирају се и повећавају, масне капи које садрже ретиноиде нестају из њих, повећава се груби ендоплазматски ретикулум, појављује се специфични протеин глатких мишића а-актин. Повећава се број рецептора за цитокине који стимулишу пролиферацију и фиброгенезу. Тренутно, фактори активације стелатних ћелија су слабо схваћени. Можда неки значај има трансформисање фактора раста-бета (ТГФ-бета), које луче Купферове ћелије. Поред тога, фактори активације звезданих ћелија могу се такође излучити хепатоцитима, тромбоцитима и лимфоцитима.

Цитокини који делују на активиране ћелије могу проузроковати пролиферацију (на пример, фактор раста тромбоцита) и стимулисати фиброгенезу (на пример, ТГФ-бета). Бројни други фактори раста и цитокини такође делују на звездане ћелије, укључујући фактор раста фибробласта, интерлеукин-1 (ИЛ-1), епидермални фактор раста (ЕГФ) и фактор некрозе тумора а (ТНФ-алфа). Неке од њих луче Купферове ћелије, као и саме звездане ћелије, обезбеђујући аутокрину регулацију. Поред тога, стелатне ћелије су погођене ацеталдехидом, који настаје током метаболизма алкохола, и производима за липидну пероксидацију, који настају као последица штетног дејства алкохола или вишка гвожђа. Пролиферација звезданих ћелија стимулише тромбин. Оштећење екстрацелуларног матрикса од стране звезданих ћелија доприноси њиховој активацији.

Активиране звездане ћелије (миофибробласти) добијају карактеристике карактеристичне за глатке мишићне ћелије и способне су за контракцију. Они синтетишу ендотелин-1, што може довести до њиховог смањења. Према томе, ове ћелије могу такође да учествују у регулацији протока крви.

Други водећи фактор у формирању влакнастог ткива је разградња протеина матрикса. Обезбеђен је бројним ензимима званим металопротеиназе. Постоје 3 главне групе ових ензима: колагеназа, желатиназа и стромелизин. Колагеназе уништавају интерстицијални колаген (тип И, ИИ и ИИИ), желатиназе - колаген базалних мембрана (тип ИВ) и желатин. Стромелисини могу уништити многе друге протеине, укључујући протеогликане, ламинин, желатине и фибронектин. Синтеза ових ензима јавља се углавном у Купферовим ћелијама иу активираним звезданим ћелијама. Активност металопротеиназа се потискује инхибиторима ткива металопротеиназа (ТИМП). Активиране звездане ћелије излучују ТИМП-1 и стога играју важну улогу не само у синтези фиброзног ткива, већ иу уништавању матрице. Утврђено је да се код алкохолних обољења јетре, у циротичној и циротичној фази, садржај ТИМП-а повећава у крви.

Након оштећења јетре, раних промена у матрици у Диссеовом простору, одлагање колагена типова И, ИИИ и В, које чине фибриле, и фибронектин, су од великог значаја. Синусоиди се претварају у капиларе (капиларе), ендотел фенестра нестаје, што ремети метаболизам између хепатоцита и крви. Експеримент је показао да стеноза синусоида повећава васкуларну резистенцију у јетри и изазива порталну хипертензију. Прогресија фиброзе нарушава архитектонику јетре и узрокује развој цирозе и порталне хипертензије.

[94], [95], [96], [97]

Цитокини и фактори раста у јетри

Поред учешћа у фиброгенези, цитокини обављају и многе друге функције. Ови протеини делују као хормони, координирају диференцијацију ћелија и одржавају или обнављају нормалну хомеостазу. Они пружају не само интрахепатичне интерцелуларне интеракције, већ и везу јетре са другим органима. Цитокини су укључени у регулацију метаболизма аминокиселина, протеина, угљених хидрата, липида и минерала. Они су у интеракцији са класичним хормонима као глукокортикоиди. Пошто многи цитокини, поред специфичних про-инфламаторних ефеката, делују као фактори раста, покушаји да се одвоје цитокини и фактори раста изгледају помало вештачки.

Проинфламаторни цитокини као што су ТНФ-а, ИЛ-1 и ИЛ-6 формирају се у јетри, углавном у Купферовим ћелијама. Осим тога, цитокини у крви се инактивирају у јетри, што слаби њихово системско дјеловање. Можда је кршење ове инактивације у цирози узрок неких од уочених поремећаја имуног система.

Цитокини се формирају уз учешће моноцита и макрофага који се активирају ендотоксином излученим у цревима. Ендотоксемија код цирозе узрокована је повећањем пермеабилности цревног зида и сузбијањем активности Купферових ћелија, које, апсорбујући ендотоксин, неутралишу и уклањају. То доводи до производње вишка монокина.

Цитокини изазивају неке системске манифестације цирозе, као што су грозница и анорексија. ТНФ-а, ИЛ-1 и интерферон и појачавају синтезу масних киселина, као резултат тога развија масну инфилтрацију јетре.

Цитокини инхибирају регенерацију јетре. Под утицајем ИЛ-6, ИЛ-1 и ТНФ-α, у јетри почиње синтеза протеина акутне фазе, укључујући Ц-реактивни протеин, А-амилоид, хаптоглобин, фактор Б комплемент и алфа1-антитрипсин.

Необично висока способност јетре да се регенерише је позната чак и након значајног оштећења, на пример, код вирусног хепатитиса или као резултат његове ресекције. Регенерација почиње интеракцијом фактора раста са специфичним рецепторима за ћелијске мембране.

Фактор раста хепатоцита је најснажнији стимулатор синтезе ДНК код зрелих хепатоцита, који иницира регенерацију јетре након повреде. Међутим, може се синтетисати не само ћелијама јетре (укључујући и ћелијске ћелије), већ и ћелијама других ткива, као и ћелијама тумора. Његова синтеза је регулисана многим факторима, укључујући ИЛ-1а, ИЛ-1бета, ТГФ-бета, глукокортикоиде. Под утицајем ТГФ, такође се повећава раст других типова ћелија, као што су меланоцити и хематопоетске ћелије.

Епидермални фактор раста (ЕГФ) се формира у хепатоцитима током регенерације. На мембрани хепатоцита је велики број ЕГФ рецептора; поред тога, рецептори су присутни у језгру хепатоцита. Најактивнији ЕГФ се апсорбује у зони 1, где је регенерација посебно интензивна.

Трансформациони фактор раста а. (ТГФ-алфа) има ланчани део који је 30-40% дужине његовог молекула, који је хомологан ЕГФ-у и може се везати за ЕГФ рецепторе, стимулишући репродукцију хепатоцита.

Трансформација фактора раста бета1 (ТГФ-бета1) је вероватно главни инхибитор пролиферације хепатоцита; током регенерације јетре, ослобађа се у великим количинама не паренхимским ћелијама. У експерименту на ћелијским културама, ТГФ-бета1 је показао и стимулативне и инхибиторне ефекте, који су зависили од природе ћелија и услова њихове култивације.

Повећава се унос аминокиселина у културу хепатоцита под утицајем ЕГФ, а под утицајем ТГФ-бета смањује се.

Утицај свих фактора раста и цитокина се остварује само у међусобној интеракцији; Механизам ове интеракције је сложен, количина информација о њој брзо расте.

[98]

Фиброгенесис мониторинг

Метаболизам везивног ткива укључује специфичне протеине и метаболичке продукте, чији се садржај, када улази у плазму, може одредити. Нажалост, овде добијени подаци одражавају активност фиброгенезе у телу као целини, а не у јетри.

Током синтезе фибрила колагена типа ИИИ из молекула проколагена, ослобађа се амино-терминални пептид типа ИИИ проколаген (П-ИИИ-П). Садржај у серуму нема дијагностичку вредност, али омогућава праћење фиброгенезе јетре, посебно код пацијената са алкохолизмом. Код хроничних обољења јетре, примарне билијарне цирозе (ПБЦ) и хемохроматозе, повишени ниво П-ИИИ-П може одражавати упалу и некрозу, а не фиброзу. Ниво овог пептида је повишен код деце, трудница и пацијената са бубрежном инсуфицијенцијом.

Проучаване су друге супстанце: прополагени пропептид типа ИВ, ламинин, ундулин, хијалуронска киселина, ТИМП-1 и интегрин-бета 1. Уопштено, ови фактори су више од научног интереса и немају клинички значај. У дијагнози фиброзе и цирозе јетре, серолошки тестови не могу заменити биопсију јетре.

[99], [100], [101], [102], [103]

Патогенеза порталне хипертензије

Портал хипертензија је најважнији синдром цирозе јетре и има комплексну генезу.

Следећи главни механизми су важни у развоју порталне хипертензије:

• постинусоидни блок протока крви у јетри (компресија грана порталне вене чворовима регенерације хепатоцита или растом влакнастог ткива);
• перисинусоидальниј фиброз;
• присуство артериовенских анастомоза у интралобуларним септама везивног ткива (пренос хепатичког артеријског притиска на порталну вену);
• портална инфилтрација и фиброза;
• повећан доток крви у јетру.

Прва три од ових фактора доводе до повећања интра-синусоидног притиска, доприносе развоју асцитеса и затајења јетре.

Последња два механизма порталне хипертензије су одговорна за повећање пресинусоидног притиска и развој ванхепатичних манифестација порталне хипертензије.

Као последица порталне хипертензије, најзначајније клиничке манифестације цирозе јетре - развој порто-цавалне анастомозе, асцитес и спленомегалија.

Значајна последица развоја порто-цавалног анастомоза и бајпас операције заобилажењем паренхима јетре је делимично функционално онеспособљавање. То заузврат доприноси развоју бактеријемије (као резултат затварања ретикулохисторијског система јетре, интестиналне дисбиозе и оштећене функције), ендотоксемије; недовољна инактивација алдостерона, естрогена, хистамина; смањење хепатотропних супстанци које улазе у јетру ( инсулину, глукагона ) и ослабљена функција хепатоцита.

Најозбиљнија и прогностички неповољна последица порто-кавалног маневрирања је егзогена (порто-кавална) кома.

[104], [105], [106], [107], [108], [109], [110], [111], [112]

Патогенеза хепатоцелуларне инсуфицијенције

Поред порталне хипертензије, синдром хепатоцелуларне инсуфицијенције је најзначајнија манифестација цирозе јетре и узрокован је следећим разлозима:

• континуирано дјеловање примарног патогеног (етиолошког) фактора и аутоимуних процеса;
• хемодинамски поремећаји у јетри (уклањање крви из јетре кроз порто-цавалну анастомозу, интрахепатички скретање крви и смањење довода крви у паренхим јетре, оштећење интрагенералне микроциркулације).

Услед дејства горе наведених фактора, смањује се маса функционисања хепатоцита и њихова функционална активност доводи до развоја хепатоцелуларне инсуфицијенције, од којих је најтежа манифестација хепатична кома.

[113], [114], [115], [116], [117], [118], [119], [120], [121]

Симптоми цироза јетре

Цироза може бити асимптоматска дуги низ година. Често, први симптоми цирозе јетре нису карактеристични (општа слабост, анорексија, слабост и губитак телесне тежине). Јетра је обично опипљива и збијена, са тупим рубом, али понекад малим и палпација је тешка. Чворови обично нису палпирани.

По правилу, неухрањеност, уз анорексију и исцрпљену дијету, недовољну секрецију жучи узрокују малапсорпцију масти и витамина топљивих у мастима. Типично, код пацијената са цирозом јетре због алкохолне болести јетре, уочава се ензимска инсуфицијенција панкреаса, што доприноси малапсорпцији.

Ако је присутна холестаза (на пример, у случају примарне билијарне цирозе), може се појавити жутица, сврбеж коже и ксантелаза. Портална хипертензија је компликована гастроинтестиналним крварењем из проширених вена једњака и желуца, гастропатије или хемороидних проширених вена; спленомегалија и хиперспленизам; портосистемска енцефалопатија и асцитес. У терминалном стадијуму болести може доћи до затајења јетре, што доводи до коагулопатије, могуће хепатореналног синдрома и развоја жутице и јетрене енцефалопатије.

Други клинички симптоми могу указивати на хронично обољење јетре или хроничну злоупотребу алкохола, али нису карактеристични за цирозу јетре: мишићну хипотрофију, палмарни еритем, повећање паротидне жлезде, беле нокте, контракцију дупуитрена, вене паука (нормално <10), гинекомастија, губитак аксиларне косе, атрофија тестиса и периферна неуропатија.

[122]

Обрасци

Међународна класификација хроничних дифузних обољења јетре (Свјетска асоцијација за проучавање болести жучи јетре, Ацапулцо, 1974; ВХО, 1978) разликује сљедеће морфолошке облике цирозе јетре: микронодуларни, макронодуларни, мијешани (макро-микронодуларни) и непотпуни септални.

Главни критеријум за раздвајање цирозе је величина квржица.

Код микронодуларне цирозе, површина јетре је представљена малим чворовима, пречника од око 1-3 мм, редовно распоређених и скоро исте величине, одвојеним танком (око 2 мм широком) регуларном мрежом ожиљног ткива. Микроскопски карактеризира присуство танких, приближно исте ширине везивног ткива, које раздвајају јетрени режањ на одвојене псеудо-сегменте, приближно једнаке величине као и псеудо-сегменти, по правилу не садрже порталне трагове и јетрене вене.

Јетра са микронодуларном цирозом се не повећава драматично или има нормалну величину. Овај облик цирозе је најкарактеристичнији за хронични алкохолизам, опструкцију жучних путева, хемокроматозу и продужену венску застој у јетри.

Код макронодуларне цирозе јетра је обично оштро деформисана. Његова површина је представљена неправилно постављеним чворовима различите величине (значајно више од 3 мм, понекад и до 5 цм у пречнику), који су одвојени неправилним, различитим ширинама нити везивног ткива. Микроскопски, макронодуларна цироза јетре се карактерише псеудо-сегментима различитих величина; неправилна мрежа везивног ткива у облику жица различитих ширина, често садрже три или више уско размакнуте порталне тријаде и централне вене.

Мешовита макро-микронодуларна цироза јетре обједињује карактеристике микро- и макронодуларне цирозе, ау већини случајева представља средњу фазу транзиције микронодуларне цирозе у макронодуларну.

Обично, када се мешају, број малих и великих чворова је скоро исти.

Недовршена септална цироза се карактерише присуством септа везивног ткива, дисекцијом паренхима и често завршава слепо, без повезивања портног поља са централном веном. Постоји регенерација, али она постаје нодуларна, али дифузна. Хистолошки, ово се манифестује у облику дворедних хепатичних плоча и псеудодулуларне пролиферације хепатоцита (“формирање розета”).

Поред тога, микроскопски су изоловани монолобуларни, мултилобуларни и мономултилобуларни облици цирозе јетре.

Типично, микронодуларна цироза је монолобуларна (микронодуларни нодули се састоје од дела једног лобула); макронодуларни мултилобуларни (лажни лобули укључују остатке многих лобула); макромикодуларни мономултилобуларни (број моно- и мултилобуларних режњева је приближно исти).

[123], [124], [125],

Класификација цирозе јетре

Не постоји јединствена класификација цирозе. Већина стручњака сматра да је прикладно класифицирати цирозу у зависности од етиологије, морфолошких карактеристика, стадијума порталне хипоксије и хепатоцелуларне инсуфицијенције, активности упалног процеса, могућности курса.

[126], [127], [128]

Дијагностика цироза јетре

Цироза јетре се дијагностицира када се у њој открије више места у комбинацији са фиброзом. Ово се може урадити директним снимањем, као што је лапаротомија или лапароскопија. Међутим, није практично изводити лапаротомију посебно за дијагнозу цирозе, јер чак и са компензованом функцијом јетре, она може бити узрок развоја затајења јетре.

Уз лапароскопију на површини јетре видљиви чворови који могу бити подвргнути циљаној биопсији.

При сцинтиграфији је откривено смањење апсорпције радиофармацеутика, неуједначена дистрибуција и апсорпција слезине и коштане сржи. Чворови нису приказани.

Вхен ултразвук (ултразвук јетре) симптоми цирозе су неравнине густине и ткива јетре повећане ецхогеницити. Удео репа је повећан. Међутим, пре појаве асцитеса, подаци о ултразвуку не дозвољавају дијагнозу цирозе. Места регенерације могу личити на подручја фокалног оштећења јетре. Да би се искључила њихова малигна природа, неопходно је динамичко праћење или одређивање нивоа и а-фетопротеина.

Дијагноза цирозе и њених компликација компјутерском томографијом (ЦТ) је економски исплатива. ЦТ скенирања трбушне шупљине омогућава процену величине јетре и откривање неравности површине узроковане чворовима. На компјутеризованим томограмима немогуће је разликовати чворове регенерације од остатка ткива јетре. ЦТ скенирање открива масну инфилтрацију, повећање густине ткива јетре узроковано таложењем гвожђа и лезијама. Након интравенске примене контрастног средства, портална и хепатична вена, као и колатералне жиле и увећана слезина се визуелизују - поуздани знаци порталне хипертензије. Идентификација великих колатералних судова, који се обично налазе око слезине или једњака, служи као додатна информација за клиничке знакове хроничне портосистемске енцефалопатије. Детекција асцитеса је могућа. У присуству жучне кесе или каменца на жучним каналима на компјутерским томограмима, можете видети њихове сенке. ЦТ је ефикасан метод за праћење цирозе. Под ЦТ контролом можете извршити циљану биопсију јетре са минималним ризиком.

Дијагностиковање цирозе из биопсије може бити тешко. Бојење на ретикулину и колагену омогућава откривање око чворова на ивици влакнастог ткива.

Недостатак порталног тракта, поремећени васкуларни узорак, идентификација грана јетрене артерије које не прате гране порталне вене, присуство чворова са фиброзним септама, хетерогеност величина и изглед хепатоцита у различитим областима, задебљање јетрених греда су од дијагностичког значаја.

[129]

Процена функције јетре

инсуфицијенција јетре манифестује жутица, асцитесом, енцефалопатија, низак ниво серум албумин, недостатак протромбина, који није могуће поправити именовање витамина к.

Портална хипертензија се дијагностикује на основу спленомегалије и проширених вена једњака, као и повишеног притиска у порталној вени, што се може детектовати савременим истраживачким методама.

Динамичко посматрање клиничке и хистолошке слике, као и биохемијских показатеља функције јетре, омогућава да се процени ток цирозе, која може бити прогресивна, регресивна или стабилна.

[130], [131], [132], [133]

Примери формулације дијагнозе цирозе

Дијагнозу сваког пацијента треба формулисати са назнаком етиологије, морфолошких промена и функције јетре. Следе примери детаљних клиничких дијагноза.

1. Крупноузловои прогресивна цироза у исходу хепатитиса Б са хепатоцелуларном инсуфицијенцијом и порталном хипертензијом.
2. Мали чвор регресира алкохолну цирозу са хепатоцелуларном инсуфицијенцијом и минималним знаковима порталне хипертензије.
3. Мешани мали и велики чвор прогресивна цироза услед стриктуре билијарног тракта са благом хепатоцелуларном инсуфицијенцијом и порталном хипертензијом.

[134], [135], [136], [137], [138],

Лабораторијски и инструментални подаци за цирозу јетре 

1. Комплетна крвна слика : анемија (обично са декомпензованом цирозом јетре), са развојем синдрома хиперспленизма - панцитопенија; у периоду погоршања цирозе - леукоцитоза (могуће је померање леукоцитне формуле у лево), повећање ЕСР.
2. Општа анализа урина: у активној фази болести, као иу развоју хепато-бубрежног синдрома, протеинурије, цилиндрурије, микрохематурије.
3. Биохемијска анализа крви: промене су израженије у активној и декомпензованој фази цирозе јетре, као иу развоју хепатоцелуларне инсуфицијенције. Хипербилирубинемија опажен са повећањем обе коњугованог и некоњугованог фракције билирубина ; хипоалбуминемија, хипер алфа2 и и-глобулинемија; високи тимол и ниско сублимирани узорци; хипопротромбинемија; смањење садржаја урее, холестерол у крви ; висока активност аланин аминотрансферазе, гама глутамил трансфераза и орган јетре ензима фруктоза-1-фосфат алдолаза, аргиназу, нуклеотидаза, орнитинкарбамоилтрансферази; код активне цирозе јетре изражене су биохемијске манифестације инфламаторног процеса - садржај хаптоглобина, фибрина, сијаличних киселина, серомуцоидних повећања у крви; садржај проколаген-ИИИ-пептида, колагенског прекурсора, је повећан, што указује на формирање везивног ткива у јетри (нормално, садржај амино терминалног проколагена-ИИИ-пептида се креће од 5 до 12 нг / мл).
4. Имунолошка студија крви: смањење броја и активности супресора Т-лимфоцита, повећање нивоа имуноглобулина, преосетљивост Т-лимфоцита на специфични хепатички липопротеин. Ове промене су израженије у активној фази цирозе.
5. Ултразвук јетре: у раним фазама цирозе, хепатомегалија се налази, паренхим јетре је хомоген, понекад хиперехоген. Како болест напредује са микронодуларном цирозом јетре, појављује се хомогено повећање ехогености паренхима. У случају макронодуларне цирозе, паренхим јетре је хетероген, откривају се регенерациони чворови повећане густине, обично мањи од 2 цм у пречнику, а контуре јетре могу бити абнормалне због регенерацијских чворова. А. Схатикхин и И.В. Маколкин (1983) предлажу промјену ехо до 1 цм у промјеру да се означи као мала фокална, а више од 1 цм - као велика фокална акустична нехомогеност. У исто време, мала фокална хетерогеност најчешће одговара микронодуларној цирози јетре, великој фокалној - макронодуларној цирози и присуству хетерогености обе величине - мешовитој макромикодуларној цирози јетре. Како фиброза напредује, величина десног се смањује, а леви и каудатни режњеви јетре се повећавају. У терминалном стадијуму цирозе Јетра може значајно смањити у величини. Такође се откривају увећана слезена и манифестације порталне хипертензије.
6. Лапароскопија. Макронодуларна цироза има следећу карактеристичну шему - одређени су велики (више од 3 мм пречника) чворови округлог или неправилног облика; дубоко цицатрициал везивно ткиво сиво-бијело повлачење између чворова; новоформирани чворови су светло црвени, а претходно формирани чворови су браонкасти. Микронодуларну цирозу карактерише мала деформација јетре. Јетра је јарко црвене или сивкасто-розе боје, нодули су одређени не већим од 0.3 цм у пречнику. У неким случајевима регенерациони чворићи нису видљиви, постоји само задебљање капсуле јетре.
7. Биопсија јетре. За микронодуларну цирозу, уобичајене су танке, једнако широке спојне ткивне преграде, које раздвајају јетрени режањ на појединачне псеудо-сегменте, приближно једнаке величине. Псеудодолве само повремено садрже портале и хепатичне вене. Сваки лобул или већина њих су укључени у процес. Нодули за регенерацију не прелазе 3 мм. Макронодуларну цирозу карактеришу псеудо-сегменти различитих величина, неправилна мрежа везивног ткива у облику жица различитих ширина, које често садрже блиске порталне триаде и централне вене. Мешовита макромикодуларна цироза комбинује карактеристике микро- и макронодуларне цирозе.

Код непотпуне септалне цирозе карактеристичне су следеће манифестације:

• септа везивног ткива, сецирање паренхима (често се завршава слепо, без повезивања поља портала са централном веном);
• регенеративни нодули нису видљиви;
• регенерација добија дифузни карактер и манифестује се у облику дворедних хепатичних плоча и псеудодуларне пролиферације хепатоцита.

7. Скенирање радиоизотопа открива хепатомегалију, дифузну природу промјена у јетри, спленомегалију. Када је радиоизотопна хепатографија открила смањење секреторно-екскреционне функције јетре.
8. Код вирусне цирозе у серуму детектују се маркери хепатитиса Б, Ц, Д.
9. Фегоде и флуороскопија једњака и желуца откривају проширене вене једњака и желуца, хронични гастритис, а код великог броја пацијената - чир на желуцу или 12 чира на дванаестопалачном цреву.

[139], [140], [141], [142]

Клинички и морфолошки односи

1. Природа моћи. Код цирозе, резерве масти и мишићна маса се често смањују, посебно код особа које пате од алкохолизма и код пацијената који припадају групи Ц према детету. Атрофија мишића је узрокована смањењем синтезе протеина у мишићима повезаним са поремећајем метаболизма протеина у организму као целини. Како болест напредује, потрошња енергије тијела у стању мировања се повећава. Овај образац траје и након трансплантације јетре, ако се болесник слабо храни.

Код пацијената са цирозом јетре, укус и мирис могу бити нарушени. Недостатак пажње коју обрађују пацијенти (посебно они који пате од алкохолизма) на стање усне шупљине и њену хигијену доводи до честих оштећења зуба и пародонта, иако сама цироза јетре не предиспонира таквим болестима.

2. Симптоми ока. У болесника са цирозом јетре, у поређењу са популацијом у цјелини, чешћа су ретракција капака и заостајање горњег капка из очне јабучице.

Нема знакова болести штитњаче. Ниво слободног тироксина у серуму је нормалан.

3. Повећање паротидних пљувачних жлезда и Дупуитренове контрактуре могу се појавити и код алкохолне цирозе.
4. Симптом "батака" и хипертрофичне остеоартропатије може компликовати цирозу, посебно жучну. Оне могу бити узроковане тромбоцитима који лако пролазе кроз пулмонарне артериовенске ране у периферни кревет и зачепљују капиларе, ослобађајући фактор раста тромбоцита.
5. Мишићни грчеви у цирози развијају се значајно чешће него код људи са здравом јетром. Њихова фреквенција корелира са присуством асцитеса, ниским средњим артеријским притиском и активностима ренина у плазми. Мишићни грчеви се често успешно лече применом кинин сулфата. Повећање ефективног волумена циркулишуће крви може се постићи недељном трансфузијом хуманог албумина.
6. Стеаторрхеа се често јавља чак иу одсуству панкреатитиса или алкохолизма. Његов узрок може бити смањење излучивања жучних киселина у јетри.
7. Спленомегалија и дилатација венских колатерала на предњем абдоминалном зиду обично указују на присуство порталне хипертензије.
8. Често се развија кила абдоминалног зида са асцитом. Не треба их радикално третирати ако нису опасне по живот или ако асцитес није довољно компензиран.
9. Гастроинтестинални симптоми. Ендоскопски преглед открива проширене вене. У студији која је спроведена на 324 болесника са цирозом јетре, 11% је имало пептички улкус. Носиоци ХБсАг чешће развијају улкус. У 70% случајева они су били асимптоматски. Чиреви су се чешће развијали у дванаестопалачном цреву него у желуцу, зацелили спорије и чешће су се јављали него код пацијената који нису патили од цирозе.

Дисбактериоза танког црева са алкохолном цирозом развија се у 30% случајева, чешће ако је присутна него у одсуству асцита (37% наспрам 5%).

10. Примарни карцином јетре је честа компликација свих облика цирозе, са изузетком билијарног и кардиогеног. Верује се да се метастазе тумора у јетру ретко примећују, јер се код цирозе ретко развијају екстрахепатични локализациони тумори. Међутим, када се упоређује учесталост метастатских тумора јетре код пацијената са и без цирозе јетре, испоставило се да присуство цирозе не утиче на њу.
11. Галлстонес. Код ултразвука код пацијената са хроничним обољењима јетре, жучни каменци (обично пигментирани) су нађени у 18,59% мушкараца и 31,2% жена, што је 4-5 пута чешће него у популацији. Присуство камења не утиче на опстанак. Низак однос жучних киселина и некоњугованог билирубина и веома висок ниво моно-коњугираног билирубина у жучу предиспонирају развоју пигментних каменаца. У случају некомпликоване болести жучних каменаца, треба се суздржати од хируршког лечења, јер је ризик од операције веома висок.
12. Хронични рекурентни панкреатитис и калцификација панкреаса често се јављају код алкохолних обољења јетре.
13. Пораз кардиоваскуларног система. Код болесника са цирозом јетре, атеросклероза коронарних артерија и аорте се развија рјеђе него у опћој популацији. На обдукцији болесника са цирозом, инфаркт миокарда се јавља скоро 4 пута рјеђе него код особа без цирозе. Код цирозе јетре, срчаног волумена, откуцаја срца и укупног периферног васкуларног отпора и крвног притиска се повећава. Приликом тестирања са вежбањем, максималне вредности срчане фреквенције и срчаног волумена не достижу очекиване вредности, уочени су знаци дисфункције аутономног нервног система. Због смањеног васкуларног тонуса, реакција циркулацијског система и бубрега на повећање волумена циркулирајуће крви није довољно изражена. Ово је делом последица смањења осетљивости на катехоламине и повећане синтезе у васкуларном зиду азотног оксида. Код болесника са цирозом јетре, који припадају групи Ц према Цхилду, садржај азотног оксида у издисаном зраку је 2 пута већи него код здравих људи.
14. Оштећење бубрега. Код свих облика цирозе јетре, циркулација крви у бубрезима је смањена. Посебно се погоршава доток крви у кортикални слој, што доприноси развоју хепатореналног синдрома. Хипотензија и шок примећени у терминалној фази цирозе. Узрокују акутну бубрежну инсуфицијенцију.

У гломерулима долази до задебљања мезангија и, у мањој мери, до зидова капилара (циротични гломерулосклероза) У мезангију се често детектују ИгА депозити, нарочито током алкохолизма.Ове промене се обично јављају латентно, али понекад могу бити праћене пролиферативним одговором и клиничким манифестацијама гломеруларне инсуфицијенције. Са развојем криоглобулинемије и мембранопролиферативног гломерулонефритиса.

15. Инфективне компликације. Код цирозе јетре смањује се фагоцитна активност ћелија ретикулоендотелног система, што је делимично и због портосистемског скретања крви. Као резултат тога, често се развијају бактеријске инфекције (обично узроковане интестиналном микрофлором). Ове компликације се уочавају сваке године у 4,5% болесника са цирозом јетре.

У терминалној фази цирозе често се јавља септикемија; треба га искључити у свим случајевима грознице и погоршања стања пацијената. Септицемија често не успева да дијагностикује на време. Не смијемо заборавити могућност спонтаног бактеријског перитонитиса. Ниво ИЛ-6 у плазми (више од 200 пг / мл) може послужити као осјетљиви индикатор инфекције у хоспитализацији пацијената са декомпензираном цирозом.

Учесталост туберкулозе код пацијената са цирозом јетре је смањена, али се туберкулозни перитонитис и даље јавља и често остаје непрепознат. Такође је примећено да су инфекције респираторног тракта код пацијената са цирозом јетре почеле да тече лакше.

16. Метаболизам лекова. Биопсија јетре открива смањење метаболизма лека услед смањења броја функционалних хепатоцита. Метаболичка активност преосталих хепатоцита није смањена.

[143], [144], [145], [146], [147], [148], [149], [150]

Антигени хистокомпатибилности (ХЛА)

ХЛА-Б8 антиген је детектован у 60% болесника са хроничним хепатитисом који немају ХБсАг. Обично су то жене млађе од 40 година, у којима терапија кортикостероидима омогућава постизање ремисије. Код серолошких истраживања откривена су неспецифична антитела и високи нивои и-глобулина. Код ХБсАг-позитивног хроничног хепатитиса, ХЛА-Б8 антиген се детектује са фреквенцијом карактеристичном за општу популацију. Чешће код пацијената са ХБсАг-негативним хроничним хепатитисом, нађен је антиген ДЛ3 ИИ класе ХЛА система.

Код алкохолне болести јетре постоје разлике у учесталости детекције ХЛА антигена у зависности од региона.

Успостављена је веза идиопатске хемохроматозе са антигенима А3, Б7 и Б14 ХЛА система. Присуство генетске везе са антигенима А и Б ХЛА омогућава да се идентификује висок ризик од болести у браћи и сестрама пацијента.

Подаци о односу примарне билијарне цирозе са антигеном класе ИИ ХЛА система су контрадикторни.

[151], [152], [153], [154], [155], [156], [157], [158], [159], [160], [161]

Гиперглобулимениа

Хроничне болести јетре праћене су повећањем серумског нивоа глобулина, посебно γ-глобулина. Електрофореза обично открива поликлоналну природу хипер-и-глобулинемије, мада у ретким случајевима може бити моноклонска. Повећање нивоа γ-глобулина је делимично последица повећања нивоа ткивних аутоантитела, на пример, за глатке мишиће. Главни разлог је кршење пречишћавања интестиналних антигена погођених јетром. Цироза серума повећава ниво антитела на антигене који се производе у гастроинтестиналном тракту, посебно на антигене Есцхерицхиа цоли. Ови антигени заобилазе јетру, пролазећи кроз портосистемске анастомозе или кроз интрахепатичне шантове који се формирају око чворова у јетри. Уласком у системску циркулацију, они стимулишу производњу антитела, посебно у слезини. Слично томе, може се развити системска ендотоксемија. Поред тога, ИгА и њихови комплекси са антигеном могу ући у циркулацију. Код хроничних обољења јетре, смањује се активност Т-супресора који сузбијају Б-лимфоците, што доприноси повећању производње антитела.

[162], [163], [164], [165], [166], [167], [168], [169], [170],

Дијагностичка вредност пунктне биопсије јетре

Пунктна биопсија може играти кључну улогу у утврђивању етиологије цирозе и одређивању њене активности. Ако постоје контраиндикације за биопсију (на пример, асцитес или поремећај згрушавања), то треба да се уради кроз југуларну вену. За процену прогресије болести, пожељно је да се проведе биопсија током времена.

У циљу добијања довољно великих узорака ткива јетре и избегавања оштећења других органа (посебно жучне кесе) у случају цирозе јетре, циљана биопсија са акутном иглом је приказана под визуелном контролом током ултразвука или ЦТ скенирања.

[171], [172], [173], [174], [175], [176]

Третман цироза јетре

Уопштено, лечење цирозе је симптоматско и састоји се од искључивања штетних агенаса, терапеутске исхране (укључујући додатне витамине) и третмана главних манифестација и компликација. Треба избегавати алкохол и хепатотоксичне лекове. Дозе лекова који се метаболишу у јетри треба смањити.

Пацијенти са проширеним венама једњака и желуца требају адекватан третман да би се спречило крварење. Позитиван резултат третмана може касније успорити развој фиброзе јетре. Трансплантација јетре треба извршити у терминалном стадијуму затајења јетре код одговарајућих кандидата.

Неки болесни људи и даље злоупотребљавају алкохол. Докторе треба припремити за развој синдрома повлачења током хоспитализације.

Компензована цироза јетре захтева динамичко праћење за правовремено откривање хепатоцелуларне инсуфицијенције. Лечење цирозе јетре је ефикасно само ако одржавате уравнотежену исхрану и уздржавате се од алкохола.

Ако пацијент није исцрпљен, довољно је узети 1 г протеина на 1 кг телесне тежине. Метионин или различити хепатопротектори не морају бити прописани. Одбијање маслаца и других масти, јаја, кафе и чоколаде нема терапеутску вредност.

Са стабилним током цирозе, није неопходно препоручити допуну аминокиселина разгранатог ланца. Код тешке дистрофије, редовна исхрана је корисна за допуну честим изванредним уносом малих порција хране. Потпуна ентерална исхрана током 3 недеље праћена је повећањем нивоа албумина и побољшањем прогностичког индекса одређеног према Цхилд-овом критеријском систему.

Са развојем хепатоцелуларне инсуфицијенције, праћене едемом и асцитесом, приказано је ограничење уноса натријума храном и именовање диуретика; Када се веже енцефалопатија, треба ограничити унос протеина и применити лактулозу или лактитол.

Код порталне хипертензије може бити потребна посебна терапија.

Препарати за превенцију фиброзе јетре

Један од циљева лечења цирозе је блокирање синтезе колагена.

Изолација проколагена захтева полимеризацију микротубула. Лекови који раздвајају микротубулне комплексе, као што је колхицин, могу блокирати овај процес. Показано је да узимање колхицина у дози од 1 мг / дану 5 дана у недељи доводи до повећања преживљавања. Међутим, у овој студији, пацијенти третирани колхицином су у почетку имали виши ниво серумског албумина него у контролној групи; осим тога, пацијенти нису били довољно посвећени лечењу, контрола над многим од њих је дугорочно изгубљена. Студија није довољно уверљива да би се препоручила дуготрајна употреба колхицина за цирозу. Међутим, лек је релативно безбедан, а једина нуспојава је дијареја.

Кортикостероиди, заједно са антиинфламаторним ефектима, инхибирају пропил хидроксилазу. Они инхибирају синтезу колагена, али и инхибирају проколагеназу. Користе се у аутоимунском хроничном хепатитису.

Предложени су бројни лекови за лечење фиброзе јетре, као што су и-интерферон и други инхибитори пропил хидроксилазе, као што је ХОЕ 077. Клиничка испитивања њихове ефикасности нису спроведена.

Очекује се појављивање лекова који активирају екстрацелуларне протеазе и обезбеђују разградњу колагена. У будућности, могуће је да ће се развити нови третман цирозе јетре - генска терапија, која вам омогућава да директно блокирате синтезу протеина везивног ткива.

[177], [178], [179]

Хируршко лечење цирозе јетре

Код цирозе јетре, свака операција је праћена високим ризиком од компликација и смрти. Оперативни морталитет у случају цирозе, који није праћен крварењем, износи 30%, а код 30% преживјелих болесника настају компликације. У групама пацијената А, Б и Ц према Цхилду, оперативна смртност је 10, 31 и 76%, респективно. Посебно неповољна прогноза након операције на жучним системима, за пептички улкус и након ресекције дебелог црева. Неповољни прогностички фактори сматрају низак ниво серум албумин, опортунистичких инфекција и пораст протромбинског времена.

Ако је пацијент заказан за трансплантацију јетре, он не би требао обављати операције на горњем гастроинтестиналном тракту, јер је након њих трансплантација теже извести.

Описано успешна сегментни ресекција за мале хепатоцелуларни карцином, формиран у јетри са цирозом.

[180], [181], [182], [183], [184], [185], [186]

Прогноза

Цироза често има непредвидиву прогнозу. То зависи од низа фактора, као што су етиологија, тежина лезије, присуство компликација, коморбидитета, стање тела и ефикасност лечења.

Пацијенти који и даље конзумирају алкохол чак иу малим количинама имају веома неповољну прогнозу. Да би се проценила тежина болести, хируршки ризик и општа прогноза на основу клиничких и лабораторијских података, коришћена је Цхилде-Туркотта-Пугх класификација.

Сматра се да је цироза је неповратна, али како показује посматрања пацијената са хемохроматозе и Вилсонова болест, у лечењу фиброзе може назадовати, тако да није доказана концепт неповратне цирозе јетре.

Цироза јетре не напредује увијек, лијечење може зауставити његов даљњи развој.

Развој метода трансплантације јетре повећао је захтјеве за предвиђање тијека цирозе: да би се пацијента правовремено упутила на операцију, потребно је знати колико је то могуће тачну прогнозу.

Систем детективских предиктивних критеријума (групе А, Б и Ц) узима у обзир присуство жутице, асцитеса, енцефалопатије, нивоа серумског албумина и квалитета исхране. То вам омогућава да направите прилично тачне краткорочне прогнозе. У модификованом Цхилд-Пугх прогностичком систему, уместо квалитета исхране, они узимају у обзир ниво протромбина и степен испољавања наведених знакова у тачкама. На основу укупног броја бодова, пацијенти се сврставају у једну од група: А, Б или Ц, међутим, подаци из литературе су двосмислени, јер је процена знакова у тачкама произвољна.

Прогностички индекс се израчунава на основу Цок-овог пропорционалног модела регресије ризика. Неповољну прогнозу указује повећање протромбинског времена, значајан асцитес, гастроинтестинално крварење, старија старост, дневни унос великих количина алкохола, висок ниво билирубина и висока активност алкалне фосфатазе, низак ниво албумина и лоша исхрана.

У великој студији проведеној у јужној Италији, учесталост декомпензације код пацијената са цирозом јетре је 10% годишње. Прва манифестација декомпензације била је обично асцитес. Код декомпензације цирозе 6-годишња стопа преживљавања пацијената била је 21%. Значајни знаци повећаног ризика од смрти било старије старост, мушки пол, енцефалопатија, крварење варикозитета једњака, продужено протромбинског времена, носећи ХБсАг анд наравно, хепатоцелуларни карцином.

Након прве епизоде спонтаног бактеријског перитонитиса, преживљавање пацијената са цирозом јетре током године је 30-45%. Проучавање индикатора функције јетре обично не даје додатне прогностичке информације у поређењу са системом дететових критеријума, иако је показано да је тест дисања са аминопирином важан за пацијенте са алкохолном цирозом јетре која припада групама Цхилд А и Б.

Предиктивна вредност појединачних фактора:

1. Етиологија цирозе. Код алкохолне цирозе, потпуна апстиненција од конзумирања алкохола даје бољу прогнозу него код криптогене цирозе.
2. Ако је узрок декомпензације крварење, инфекција или употреба алкохола, прогноза је боља него код спонтане декомпензације, јер се може отклонити дјеловање фактора који изазива.
3. Ефикасност лечења. Ако нема побољшања након мјесец дана од почетка лијечења у болничким увјетима, прогноза је лоша.
4. Жутица, нарочито упорна, је неповољан прогностички знак.
5. Неуролошке компликације. Значај ових компликација зависи од природе њиховог изгледа. Дакле, неуролошки поремећаји који су се развили у односу на прогресивну хепатоцелуларну инсуфицијенцију указују на лошу прогнозу, док се поремећаји који се развијају споро и повезани су са портосистемским маневрирањем се лако коригују рестрикцијом протеина у храни.
6. Асцитес погоршава прогнозу, посебно ако њено лијечење захтијева велике дозе диуретика.
7. Величина јетре. Што је већа величина јетре, то је боља прогноза, јер се тиме задржава већи број функционалних ћелија.
8. Крварење из проширених вена једњака. Уз процену функције хепатоцита, неопходно је одредити тежину порталне хипертензије. Ако се функција хепатоцита очува, пацијент ће моћи да толерише задовољавајуће крварење; ако је функција нарушена, развој фаталне јетрене коме је могућ.
9. Биохемијски индикатори. На нивоу у серуму је испод 2,5 г%, прогноза је лоша. Хипонатремија испод 120 ммол / л, ако није повезана са уносом диуретика, такође указује на лошу прогнозу. Активност трансаминаза и ниво глобулина у серуму немају прогностичку вредност.
10. Перзистентна хипопротромбинемија, праћена спонтаним формирањем хематома и модрица, је лош прогностички знак.
11. Перзистентна хипотензија (систолни крвни притисак испод 100 мм Хг) је лош прогностички знак.
12. Хистолошке промене у јетри. Биопсија вам омогућава да процените озбиљност некрозе и инфламаторне инфилтрације. Код масне јетре, третман је обично ефикасан.

[187], [188], [189],